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Número 52
II
SÉRIE
Quinta-feira, 26 de Dezembro de 2024
REGIÃO ADMINISTRATIVA ESPECIAL DE MACAU
Avisos e anúncios oficiais
DIRECÇÃO DOS SERVIÇOS DE ADMINISTRAÇÃO E FUNÇÃO PÚBLICA
Avisos
Processo de afectação dos candidatos aprovados no concurso de avaliação de competências profissionais ou funcionais especial
Nos termos dos n.os 1, 2 e da alínea 1) do n.º 4 do artigo 41.º do Regulamento Administrativo n.º 14/2016, republicado pelo Regulamento Administrativo n.º 21/2021, vem a Direcção dos Serviços de Administração e Função Pública publicar o aviso relativo ao processo da terceira afectação dos candidatos aprovados no concurso de avaliação de competências profissionais ou funcionais especial para técnico superior de 2.ª classe, 1.º escalão, da carreira de técnico superior, área de informática (cibersegurança), aberto por aviso publicado no Boletim Oficial da Região Administrativa Especial de Macau n.º 10, II Série, de 6 de Março de 2024, com vista ao preenchimento de 1 lugar vago de técnico superior de 2.ª classe, 1.º escalão, da carreira de técnico superior, área de informática (cibersegurança):
1. Identificação do serviço público onde existe vaga, número de lugar vago e forma de provimento:
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Serviço Público |
Número de lugar vago a preencher |
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Contrato administrativo de provimento |
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Imprensa Oficial |
1 |
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Total |
1 |
2. Data, hora e local da afectação
A afectação é realizada perante o candidato, no dia 9 de Janeiro de 2025, às 10,15 horas, no Auditório, sito na Rua do Campo, n.º 162, Edifício Administração Pública, Cave 1, Macau.
3. Identificação do candidato
Deve comparecer à afectação o candidato classificado no 13.º lugar na lista classificativa final do concurso, publicada na página electrónica dos concursos da função pública em 13 de Setembro de 2024:
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Ordem |
Nome |
N.º do BIR |
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13.º |
WU, LONGSHENG |
1432XXXX |
4. Realização da afectação
O candidato que compareça à afectação opta pelo lugar pretendido, assinando a declaração para efeitos de ingresso no respectivo serviço público.
Caso o candidato não possa comparecer à afectação, pode fazer-se representar através de procuração, cujo modelo se encontra disponível para descarregamento na página electrónica dos concursos da função pública (https://concurso-uni.safp.gov.mo), devendo a assinatura ser reconhecida notarialmente (presencial). Não pode ser aceite a procuração que não confira os necessários poderes ou cuja assinatura não se encontre devidamente reconhecida, considerando-se, neste caso, que houve falta de comparência ao processo de afectação.
Para mais informações pode ser consultada a página electrónica https://www.gov.mo/pt/servicos/ps-1049/ps-1049a/.
O candidato ou o seu representante deve comparecer à afectação pontualmente na data, hora e local acima indicados, munido com o original do seu documento de identificação válido e respectiva procuração (quando for o caso), não sendo permitido qualquer atraso.
O candidato que não compareça ou desista da afectação será reposicionado no fim da lista classificativa final.
Direcção dos Serviços de Administração e Função Pública, aos 12 de Dezembro de 2024.
A Directora dos Serviços, Ng Wai Han.
Processo de afectação dos candidatos aprovados no concurso de avaliação de competências profissionais ou funcionais especial
Nos termos dos n.os 1, 2 e da alínea 1) do n.º 4 do artigo 41.º do Regulamento Administrativo n.º 14/2016, republicado pelo Regulamento Administrativo n.º 21/2021, vem a Direcção dos Serviços de Administração e Função Pública publicar o aviso relativo ao processo da segunda afectação dos candidatos aprovados no concurso de avaliação de competências profissionais ou funcionais especial para técnico superior de 2.ª classe, 1.º escalão, da carreira de técnico superior, área de informática (desenvolvimento de sistemas e programas), aberto por aviso publicado no Boletim Oficial da Região Administrativa Especial de Macau n.º 21, II Série, de 22 de Maio de 2024, com vista ao preenchimento de 2 lugares vagos de técnico superior de 2.ª classe, 1.º escalão, da carreira de técnico superior, área de informática (desenvolvimento de sistemas e programas):
1. Identificação dos serviços públicos onde existem vagas, número de lugares vagos e forma de provimento:
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Serviços Públicos |
Número de lugares vagos a preencher |
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Contrato administrativo de provimento |
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|
Imprensa Oficial |
1 |
|
Direcção dos Serviços de Solos e Construção Urbana |
1 |
|
Total |
2 |
2. Data, hora e local da afectação
A afectação é realizada perante os candidatos, no dia 9 de Janeiro de 2025, às 10,00 horas, no Auditório, sito na Rua do Campo, n.º 162, Edifício Administração Pública, Cave 1, Macau.
3. Identificação dos candidatos
Devem comparecer à afectação os candidatos classificados do 6.º e 7.º lugares na lista classificativa final do concurso, publicada na página electrónica dos concursos da função pública em 25 de Outubro de 2024:
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Ordem |
Nome |
N.º do BIR |
|
6.º |
FAN, WAI PIO |
1328XXXX |
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7.º |
CHOI, IO TENG |
1257XXXX |
4. Realização da afectação
O candidato melhor classificado de entre os que compareçam à afectação opta pelo lugar pretendido, assinando a declaração para efeitos de ingresso no respectivo serviço público, seguindo-se o segundo melhor classificado e assim sucessivamente.
Caso o candidato não possa comparecer à afectação, pode fazer-se representar através de procuração, cujo modelo se encontra disponível para descarregamento na página electrónica dos concursos da função pública (https://concurso-uni.safp.gov.mo), devendo a assinatura ser reconhecida notarialmente (presencial). Não pode ser aceite a procuração que não confira os necessários poderes ou cuja assinatura não se encontre devidamente reconhecida, considerando-se, neste caso, que houve falta de comparência ao processo de afectação.
Para mais informações pode ser consultada a página electrónica https://www.gov.mo/pt/servicos/ps-1049/ps-1049a/.
Os candidatos ou os seus representantes devem comparecer à afectação pontualmente na data, hora e local acima indicados, munidos com os originais do seu documento de identificação válido e respectiva procuração (quando for o caso), não sendo permitido qualquer atraso.
O candidato que não compareça ou desista da afectação será reposicionado no fim da lista classificativa final.
Direcção dos Serviços de Administração e Função Pública, aos 12 de Dezembro de 2024.
A Directora dos Serviços, Ng Wai Han.
INSTITUTO PARA OS ASSUNTOS MUNICIPAIS
Avisos
Despacho n.º 10/PCA/2024
Nos termos da alínea 6) do n.º 1 e do n.º 2 do artigo 5.º do Regulamento Administrativo n.º 25/2018 e no uso das competências que me foram conferidas pelo Conselho de Administração para os Assuntos Municipais (adiante designado por CA), na sessão extraordinária de 1 de Janeiro de 2019 e em conformidade com a deliberação n.º 01/CA/2019, determino:
1. São delegadas e subdelegadas no administrador, Mak Kim Meng, as competências para:
1) Gerir a actividade do Departamento de Gestão Financeira (DGF);
2) Relativamente à subunidade referida na alínea 1) deste número:
(1) Autorizar licença especial das chefias das subunidades;
(2) Autorizar o exercício de funções, em regime de substituição, das chefias;
(3) Autorizar a realização de despesas até um máximo de trezentas mil patacas ($ 300 000,00);
(4) Autorizar a realização de despesas do fundo permanente até um máximo de trinta mil patacas ($ 30 000,00);
(5) Autorizar a restituição de cauções até um máximo de quinhentas mil patacas ($ 500 000,00);
(6) Assinar correspondência destinada a entidades públicas ou privadas, com excepção da dirigida aos chefes de Gabinete do Chefe do Executivo da Região Administrativa Especial de Macau ou dos Secretários, Comissariado Contra a Corrupção, Comissariado da Auditoria, Serviços de Polícia Unitários, Serviços de Alfândega, Assembleia Legislativa, órgãos judiciais e entidades públicas do Interior da China, a qual deve ser assinada pelo signatário;
(7) Autorizar a redução ou isenção de taxas, tarifas e preços, conforme o previsto na “Tabela de taxas, tarifas e preços do IAM” aprovado por Despacho do Chefe do Executivo, até um máximo de quinze mil patacas ($ 15 000,00);
(8) Assinar ou autorizar pedidos ou procedimentos relativos a processos ou actos desde que aprovados pela entidade competente e decorrentes da lei;
(9) Autorizar as despesas propostas de deslocação em missão oficial aprovadas, das subunidades que superintende, as quais não se limita à subunidade referida na alínea 1) do n.º 1 e não excedem o valor previsto na subalínea (3) da alínea 2) do n.º 1;
(10) Autorizar previamente a prestação de trabalho extraordinário e confirmar a prestação do mesmo quando tenha sido determinado, em casos de excepcional premência, dentro do limite legal previsto;
(11) Confirmar o número de dias em que foi cumprido o dever de disponibilidade por cada trabalhador, num mês;
(12) Autorizar, em caso de ausência ou impedimento do trabalhador designado, a substituição da chefia funcional e trabalhador que aufira abono para falhas, bem como o que exerça funções de secretariado;
(13) Assinar autos de notícia de acidente em serviço;
(14) Autorizar propostas de formação para acesso;
(15) Autorizar compensação pelo trabalho efectuado em períodos de dispensa de comparência ao serviço.
3) Autorizar despesas com o Fundo de Maneio do CA até ao montante de três mil patacas ($ 3 000,00) por factura;
4) Autorizar a liquidação de ordens de pagamento sobre operações de tesouraria;
5) Autorizar despesas nas subunidades que não estejam do seu pelouro até ao limite de noventa mil patacas ($ 90 000,00), mas a respectiva proposta de despesas deve ser elaborada e apresentada pelo Departamento de Gestão Financeira ou pelas divisões subordinadas a este departamento;
6) Liquidar as despesas não autorizadas por si, sem limite, desde que aprovadas pela entidade competente e decorrentes da lei ou resultantes de contratos ou obrigações assumidas pelo IAM.
2. São delegadas e subdelegadas na administradora, Ung Sau Hong, as competências para:
1) Gerir a actividade do Departamento de Apoio Técnico (DAT);
2) Exercer as competências referidas nas subalíneas (1) a (15) da alínea 2) do n.º 1, mas apenas a reportada à subunidade mencionada na alínea 1) deste número;
3) Exercer a competência sancionatória que inclui instauração dos procedimentos de aplicação de multas e de sanções acessórias, em conformidade com o previsto na Lei n.º 4/2016.
3. São delegadas e subdelegadas na administradora, To Sok I, as competências para:
1) Gerir a actividade do Departamento de Apoio Administrativo (DAA);
2) Exercer as competências referidas nas subalíneas (1) a (15) da alínea 2) do n.º 1, mas apenas a reportada à subunidade mencionada na alínea 1) deste número;
3) Autorizar licenças especiais para os trabalhadores das subunidades do IAM;
4) Autorizar a dedução do vencimento de exercício por motivo de doença, relativamente a todo o pessoal do IAM;
5) Assinar diplomas de provimento;
6) Autorizar a atribuição de prémios ou de subsídios previstos na lei ou no estatuto de pessoal;
7) Autorizar as mães em fase da amamentação do(a) filho(a) a ser dispensada 1 hora em cada dia do trabalho e as faltas por adopção, formação académica, profissional e linguística;
8) Assinar certificados de formação, bem como acordos de formação co-organizada por entidades públicas e outras instituições da RAEM.
4. São delegadas e subdelegadas:
1) Nas chefias das subunidades, constantes do Anexo I, e no âmbito das respectivas incumbências, para:
(1) Praticar os actos de expediente normal que não estejam reservados aos membros do CA, sempre sem prejuízo das orientações produzidas por aqueles;
(2) Considerar as faltas justificadas ou injustificadas e autorizar as férias do pessoal sob sua responsabilidade, bem como autorizar a acumulação e a transferências delas;
(3) Autorizar a participação de trabalhadores em reuniões, seminários, colóquios, palestras e outras actividades semelhantes, a realizar na RAEM que não impliquem despesas ou encargos;
(4) Aplicar multas, de acordo com a lei e regulamentos, até ao montante de cinco mil patacas ($ 5 000,00);
(5) Emitir certidões e autenticar documentos oficiais;
(6) Assinar o expediente dirigido a particulares, desde que veicule mera informação ou parecer de carácter técnico e que, em caso algum, represente a assunção de qualquer compromisso ou decisão;
(7) Autorizar despesas com o Fundo de Maneio, até ao montante de três mil patacas ($ 3 000,00), por factura;
(8) Autorizar a restituição de verbas recebidas pelo IAM, até um máximo de dez mil patacas ($ 10 000,00);
(9) Autorizar a restituição de cauções, até um máximo de trezentas mil patacas ($ 300 000,00);
(10) Autorizar e alterar a escala de serviço dos trabalhadores por turno;
(11) Assinar averbamentos aos contratos de pessoal;
(12) Confirmar a prestação de trabalho extraordinário, que tenha sido determinado, em casos de excepcional premência, pelos chefes das subunidades compreendidas nos referidos departamentos, dentro do limite legal previsto.
2) Nas chefias das subunidades, constantes do Anexo II, e no âmbito das respectivas incumbências, para:
(1) Considerar as faltas justificadas ou injustificadas e autorizar as férias do pessoal sob sua responsabilidade, bem como autorizar a acumulação e a transferências delas;
(2) Autorizar e alterar escala de serviço dos trabalhadores por turno;
(3) Autorizar despesas com o Fundo de Maneio, até ao montante de três mil patacas ($ 3 000,00), por factura;
(4) Autorizar a restituição de verbas recebidas pelo IAM, até um máximo de cinco mil patacas ($5 000,00);
(5) Autorizar a restituição de cauções, até um máximo de cem mil patacas ($ 100 000,00).
3) Nas chefias das subunidades, constantes do Anexo III, para os actos previstos no mesmo, os quais podem ser subdelegados com a prévia autorização da signatária.
5. Por forma a assegurar o normal funcionamento dos serviços dentro de cada pelouro, o esquema de substituição dos membros acima referidos é o seguinte:
1) Em caso de férias, impedimento ou ausência do administrador Mak Kim Meng, a administradora Isabel Celeste Jorge assume a gestão da actividade do DGF, bem como as competências previstas nas alíneas 3) a 6) do n.º 1;
2) Em caso de férias, impedimento ou ausência da administradora Ung Sau Hong, a administradora Isabel Celeste Jorge assume a gestão da actividade do DAT, enquanto a administradora To Sok I assume as competências previstas na alínea 3) do n.º 2;
3) Em caso de férias, impedimento ou ausência da administradora To Sok I, a administradora Ung Sau Hong assume a gestão do DAA, bem como as competências previstas nas alíneas 3) a 8) do n.º 3.
6. Durante o impedimento do chefe da Divisão de Licenciamento Administrativo, Leong Cheok Hong, o chefe do DHAL, Fong Vai Seng, exerce as competências do anexo III sobre a autorização dos pedidos de renovação, de emissão de segunda via e de alteração ou de cancelamento das licenças de esplanadas
7. As competências mencionadas no presente despacho podem ser subdelegadas.
8. O presente despacho não prejudica as competências de avocação e superintendência do CA do IAM, do signatário ou dos outros membros, nem prevalece sobre despachos da mesma natureza que tenham por objecto matéria específica.
9. São revogados os n.os 2, 7 e alínea 7) do n.º 8 do Despacho n.º 09/PCA/2023, os Despachos n.os 03/PCA/2024, 05/PCA/2024, 03/VPW/2023, 01/VPW/2024, 02/VPW/2024, 03/VPW/2024, 04/VPW/2024, 05/VPW/2024, 01/ADMS/2023 e 01/ADMD/2024.
10. São ratificados todos os actos praticados pelo subdelegado, conformes com a presente subdelegação, desde 20 de Dezembro de 2024.
11. Sem prejuízo do disposto no número anterior, o presente Despacho produz efeitos desde a data da sua publicação.
Instituto para os Assuntos Municipais, aos 20 de Dezembro de 2024.
O Presidente do Conselho de Administração para os Assuntos Municipais, José Maria da Fonseca Tavares.
———
ANEXO I
Chefias a que se refere a alínea 1) do n.º 4 do Despacho n.º 10/PCA/2024
| Subunidades | Chefia |
| Departamento de Segurança Alimentar | Cheong Kuai Tat |
| Departamento de Inspecção e Sanidade | Leong Cheok Man |
| Departamento de Higiene Ambiental e Licenciamento | Fong Vai Seng |
| Departamento de Organização e Informática | Ho Wai Hou |
ANEXO II
Chefias a que se refere a alínea 2) do n.º 4 do Despacho n.º 10/PCA/2024
| Subunidades | Chefia |
| Divisão de Gestão e Planeamento | José Ernesto Paula |
| Divisão de Avaliação de Riscos | Loh Wan Yin |
| Divisão de Informação de Riscos | Lai Lok Ian |
| Divisão de Inspecção Alimentar | Sou Hoi Chi |
| Divisão de Inspecção e Controlo Veterinário | Choi Sok I |
| Divisão de Mercados | Lao Sio Fun |
| Divisão de Vendilhões | Lao Kong Kit* |
| Divisão de Higiene Ambiental | Ao Wai San |
| Divisão de Licenciamento Administrativo | Leong Cheok Hong |
| Divisão de Fiscalização de Higiene Ambiental e Licenciamento | Man Kin Chong |
| Divisão de Planeamento e Organização | Cristina Bernardete Candido |
| Divisão de Infra-estruturas e Equipamentos Informáticos | Ieong Un Cheong |
* Em regime de substituição
ANEXO III
Chefias a que se refere a alínea 3) do n.º 4 do Despacho n.º 10/PCA/2024
| Subunidade/Nome | Actos |
|
Departamento de Segurança Alimentar |
1. Conceder autorização à importação das mercadorias constantes no Grupo A da Tabela B (tabela de importação) da Lei n.º 7/2003, do Regulamento Administrativo n.º 28/2003 e do Despacho do Chefe do Executivo n.º 209/2021, cuja competência esteja legalmente cometida ao IAM, e a praticar os demais actos previstos na Lei n.º 7/2003; |
|
Departamento de Inspecção e Sanidade |
1. Autorizar os pedidos dos titulares das licenças de vendilhões para o cancelamento das licenças; |
|
Departamento de Higiene Ambiental e Licenciamento |
1. Autorizar a junção de restos mortais, emitir as licenças para obras em sepulturas ou jazigos nos cemitérios públicos; autorizar a exumação oficiosa e a cremação de ossadas exumadas, bem como o tratamento adequado das cinzas; retomar o direito de uso de gaveta-ossário e câmara de cinzas; determinar a reforma de obras em sepulturas ilegais; bem como emitir documento autorizando previamente a condução de entrevistas, a realização de fotografias comerciais ou filmagens comerciais nos cemitérios, tal como previstos no Regulamento Administrativo n.º 37/2003; 2. Autorizar a emissão, renovação, revogação ou cancelamento de licenças de estabelecimentos de comidas e bebidas e licença provisória, ou declarar a caducidade de licenças, bem como avisar as notificações da tabela de preços a praticar pelos estabelecimentos de comidas e bebidas, previstas no Regulamento Administrativo n.º 16/2003, Decreto-Lei n.º 16/96/M, de 1 de Abril e Portaria n.º 83/96/M, de 1 de Abril; 3. Autorizar a emissão de licenças de afixação de mensagens publicitárias, bem como a emissão e revogação de licenças de publicidade previstas na Lei n.º 7/89/M, de 4 de Setembro; 4. Autorizar a emissão, renovação, alteração e revogação de autorizações ou de licenças, ou declarar a caducidade delas, tal como previstos no Decreto-Lei n.º 47/98/M, de 26 de Outubro, que estejam cometidas ao IAM, salvo quanto à competência prevista na alínea 2 da Tabela I desse decreto-lei; 5. Autorizar os pedidos de licenças de «pejamentos de carácter temporário» e de «pejamento especial para tapumes, resguardos e andaimes», bem como alterar, revogar e assinar as respectivas licença; 6. Autorizar a redução ou isenção de taxas, tarifas e preços, conforme o previsto na “Tabela de taxas, tarifas e preços do IAM” aprovado por Despacho do Chefe do Executivo, até um máximo de dez mil patacas ($ 10 000,00); 7. Autorizar despesas do departamento e das divisões subordinadas a este departamento até ao limite de noventa mil patacas ($ 90 000,00); 8. Assinar o ofício destinado aos serviços públicos e só relacionado à prestação de pareceres de natureza técnica. |
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Departamento de Organização e Informática |
1. Autorizar a instalação de software ou programas em todos os equipamentos informáticos; |
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Divisão de Inspecção e Controlo Veterinário |
Em conformidade com o previsto na Lei n.º 4/2023 e no Regulamento Administrativo n.º 7/2024, autorizar o pedido de consulta pré-procedimental e solicitar em nome do requerente à Direcção dos Serviços de Solos e Construção Urbana cópias autenticadas de desenhos dos projectos de obras e demais documentos. |
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Divisão de Higiene Ambiental |
1. Em conformidade com o Regulamento Administrativo n.º 37/2003, autorizar o direito de uso e prorrogação do prazo de aluguer de sepulturas, a inumação amiga do ambiente, a exumação e inumação, bem como a cremação de ossadas; autorizar a movimentação, de cadáveres, ossadas ou cinzas, da entrada e saída do cemitério e a disponibilização da capela para actos religiosos, bem como autorizar e renovar o direito de uso de gavetas-ossário ou de câmaras de cinzas; autorizar a fiscalização de exumações e movimentações em cemitérios privados pelo pessoal do IAM; emitir e renovar licenças de depósito de cadáveres e para exumação e guarda temporária de cadáveres; |
|
Divisão de Licenciamento Administrativo |
1. Autorizar a renovação das licenças de tapumes, resguardos, andaimes e pejamento temporário ou o cancelamento dos pedidos, bem como assinar a renovação das respectivas licenças; |
Despacho n.º 11/PCA/2024
Nos termos do disposto na alínea 6) do n.º 1 e do n.º 2 do artigo 5.º do Regulamento Administrativo n.º 25/2018 e no uso das competências que me foram conferidas pelo Conselho de Administração para os Assuntos Municipais (adiante designado por CA), na sessão extraordinária de 1 de Janeiro de 2019, conforme a deliberação n.º 01/CA/2019, determino:
1. São alteradas as chefias do Departamento de Apoio Administrativo e da Divisão de Recursos Humanos, constantes dos anexos I, II e III do Despacho n.º 10/PCA/2023, mediante o qual subdeleguei determinados actos.
2. São ratificados todos os actos praticados pelos subdelegados, conformes com a presente subdelegação, desde 20 de Dezembro de 2024.
3. Sem prejuízo do disposto no número anterior, o presente Despacho produz efeitos desde a data da sua publicação.
Instituto para os Assuntos Municipais, aos 20 de Dezembro de 2024.
O Presidente do Conselho de Administração para os Assuntos Municipais, José Maria da Fonseca Tavares.
———
ANEXO I
Chefias a que se refere o n.º 1 do Despacho n.º 10/PCA/2023
| Subunidades | Chefia |
| Departamento de Apoio Administrativo | Vong Iat Chong* |
* Em regime de substituição
ANEXO II
Chefias a que se refere o n.º 2 do Despacho n.º 10/PCA/2023
| Subunidades | Chefia |
| Divisão de Recursos Humanos | Kuong Hon Man* |
* Em regime de substituição
ANEXO III
Chefias a que se refere o n.º 3 do Despacho n.º 10/PCA/2023
| Subunidade/Nome | Actos |
|
Departamento de Apoio Administrativo |
1. Emitir cartões de beneficiários aos cuidados de saúde, cartões de voluntário, registos biográficos, certificados de frequência de cursos de formação e certidões diversas no âmbito das competências da DAA; |
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Divisão de Recursos Humanos |
1. Assinar e entregar na DSF relativo ao boletim de inscrição do imposto profissional -1.º Grupo (M/2) e à declaração da cessação do emprego (M/2 A); |
* Em regime de substituição
Despacho n.º 01/DIS/2024
No uso das competências que me foram conferidas pelo Despacho n.º 10/PCA/2024, determino:
1. Subdelego no Chefe da Divisão de Inspecção e Controlo Veterinário, Choi Sok I; técnico superior, Lei Hoi Tou; médicos veterinários, Lam Nga Si, Wu Sau Fong, Lao Wai Lin, Mak Sin Ian, Lei Hou Ieong, Lei Cheng San, Wong Lok Iong, Wong Chin Fei, Sou Ka Kit e Chan Chan Nam as competências seguintes no âmbito das respectivas incumbências para:
1) Assinar e emitir licenças de importação das mercadorias constantes no Grupo A da Tabela B (tabela de importação) aprovada pelo Despacho do Chefe do Executivo n.º 209/2021, nos termos da alínea 2) do n.º 1 do artigo 9.º da Lei n.º 7/2003 e alínea 1) do artigo 3º-A do Regulamento Administrativo n.º 28/2003;
2) Autorizar e emitir certificados de qualidade e certificados sanitários;
3) Autorizar a emissão, renovação e revogação de licenças de cães que não sejam para competição.
2. Subdelego a competência prevista na alínea 3) do número anterior, nos trabalhadores da Divisão de Inspecção e Controlo Veterinário, adjuntos-técnicos, Lao Tak Meng, Chan Ieng Ieng, Sam In Hang, Lei I Kei, Ho Sao Lan, Wong Fei, Choi Man Wa, Kuok Mei Fong, Tong Ka Iu, Tong Wai Hong, Chan Hao Chan, Che Ion Chun e Ng Chi Chon bem como assistentes técnicos administrativos, Yeung Lok Tin.
3. Subdelego a competência de autorizar a renovação das licenças de cães que não sejam para competição nos trabalhadores da Divisão de Serviços Integrados de Atendimento ao Público, técnicos superiores Kou Ho Fan e Lao Lai Peng; técnicos Wong Ka Lee, Wong Si Nga, Leong Kuok Pan, Io Chin Pang e Wong Lai Pui; adjuntos-técnicos Leong Sao U, Lo Kin Lok, Chong Fong Fong, Lei Song Lai Luís Miguel, Lei Hio Nei, Sou Kuan Kio, Huang Yaqi, Cheang Kuok Chon, Cheong Ka Lai, Lam Cheng Fong, Tou Un Leng, Wong Cheuk Shan, Chong Kuok Kuan, Tam Ian Chi, Chan Hio Kok, Chan Pek Ieng, Ng Ka Ian, Lei Pui San, Ao Ieong Ka Ieng, Mok Keng Wai, Pang Un Teng, Kuok Sok Man, Lou Sin Chi, Lao Sok Cheng, Kong Sok Leng, Kuan Choi Man, Pun Ka Wan, Leong Teng Teng e Ng Wai Leng.
4. O presente despacho não prejudica os poderes de avocação e superintendência do signatário.
5. É revogado o Despacho n.º 03/DIS/2023.
6. São ratificados todos os actos praticados pelo subdelegado, conformes com a presente subdelegação, desde 20 de Dezembro de 2024.
7. Sem prejuízo do disposto no número anterior, o presente Despacho produz efeitos desde a data da sua publicação.
Instituto para os Assuntos Municipais, aos 20 de Dezembro de 2024.
O Chefe do Departamento de Inspecção e Sanidade, Leong Cheok Man.
Despacho n.º 01/DSA/2024
No uso das competências que me foram conferidas pelo Despacho n.º 10/PCA/2024, determino:
1. Subdelego as seguintes competências mencionadas no anexo III do referido despacho:
(1) Na Chefe da Divisão de Inspecção Alimentar, Sou Hoi Chi; técnicos superiores, Pao Pek Kei, Leong Chi Ian, Tam Un Wa, Luísa Lei, Lam Wai Keong e Ju Xiaoxi; médicos veterinários, Chong Kin Pan, Ip Sao Choi, Chen Yaqi, Lei Ka Man, Choi Weng, Lok Weng Keong, Ip Cheng, Cheong Cheng Nga, Lei Si Nga, Choi Man Hong e Ng Cho Lam; técnicos, Tam Chi Ian, Ao Hoi Cheng e Sum Vai Man, no âmbito das respectivas incumbências, para:
1) Assinar e emitir licenças de importação das mercadorias constantes no Grupo A da Tabela B (tabela de importação) aprovada pelo Despacho do Chefe do Executivo n.º 209/2021, nos termos da alínea 2) do n.º 1 do artigo 9.º da Lei n.º 7/2003 e alínea 1) do artigo 3º-A do Regulamento Administrativo n.º 28/2003;
2) Autorizar e emitir certificados de qualidade e de certificados sanitários.
(2) Nos trabalhadores da Divisão de Inspecção Alimentar, adjuntos-técnicos Ng Chan Choi, Leong Io Wai, Lam Si Long, Lao Ka Fai, Ng Su Weng, Chan Mei Kei, Leong Ioi Kuan, Tang Wai Kin, Chang Lai Nga, Zheng Ziwen, Cheong Fu Man, Yun In Leng, Cheang Sio Iong, Hong Iek Hang, Chou Iat San, Lam Chi Iao, Lei Wai U e Cheang Kit Man, no âmbito das respectivas incumbências, para assinar e emitir licenças de importação das mercadorias constantes no Grupo A da Tabela B (tabela de importação) aprovada pelo Despacho do Chefe do Executivo n.º 209/2021, nos termos da alínea 2) do n.º 1 do artigo 9.º da Lei n.º 7/2003 e alínea 1) do artigo 3º-A do Regulamento Administrativo n.º 28/2003, que entrem na Região Administrativa Especial de Macau pelo Posto Fronteiriço das Portas do Cerco, pelo Posto Fronteiriço da Flor de Lótus ou pelo Posto Fronteiriço de Macau da Ponte Hong Kong-Zhuhai-Macau.
2. O presente despacho não prejudica os poderes de avocação e superintendência do signatário.
3. É revogado o Despacho n.º 02/DSA/2023.
4. São ratificados todos os actos praticados pelo subdelegado, conformes com a presente subdelegação, desde 20 de Dezembro de 2024.
5. Sem prejuízo do disposto no número anterior, o presente Despacho produz efeitos desde a data da sua publicação.
Instituto para os Assuntos Municipais, aos 20 de Dezembro de 2024.
O Chefe do Departamento de Segurança Alimentar, Cheong Kuai Tat.
FUNDO DE PENSÕES
Édito de 30 dias
Faz-se público que, tendo Chan In Mei, viúva de Kuoc Vai Chou, que foi guarda de 1.ª classe, aposentado da então Polícia Marítima e Fiscal, requerido a pensão de sobrevivência deixada pelo mesmo, devem todos os que se julgam com direito à percepção da mesma pensão, requerer a este Fundo de Pensões, no prazo de trinta dias, a contar da data da publicação do presente édito no Boletim Oficial da RAEM, a fim de deduzirem os seus direitos, pois que, não havendo impugnação será resolvida a pretensão da requerente, findo que seja esse prazo.
Fundo de Pensões, aos 16 de Dezembro de 2024.
A Presidente do Conselho de Administração, substituta, Fátima Conceição da Rosa.
DIRECÇÃO DOS SERVIÇOS DE FINANÇAS
Edital
Contribuição Predial Urbana
São, por este meio, avisados os contribuintes que pretendam beneficiar, relativamente ao exercício de 2024, da dedução das despesas de conservação e manutenção, prevista nos artigos 13.º e 16.º do Regulamento da Contribuição Predial Urbana, em vigor, de que deverão apresentar, durante o mês de Janeiro, uma declaração de modelo M/7, em separado para cada prédio ou parte dele.
Ficam dispensados da apresentação da referida declaração, relativamente aos prédios não arrendados no exercício de 2024.
O impresso da declaração será fornecido por estes Serviços, no Edifício “Finanças”, no Centro de Serviços da RAEM e no Centro de Serviços da RAEM das Ilhas, ou pode ser descarregado através do endereço electrónico www.dsf.gov.mo, podendo ainda a declaração acima referida ser apresentada através da aplicação móvel “Macau Tax” ou do sistema do “Serviço Electrónico” desta Direcção de Serviços.
Direcção dos Serviços de Finanças, aos 10 de Dezembro de 2024.
O Director dos Serviços, Iong Kong Leong.
Relação discriminada de encargos plurianuais
Direcção dos Serviços de Finanças, aos 12 de Dezembro de 2024.
A Directora dos Serviços, substituta, Ho In Mui.
AUTORIDADE MONETÁRIA DE MACAU
RESERVA FINANCEIRA DA RAEM
Sinopse dos valores activos e passivos
(Artigo 12.º da Lei n.º 8/2011, de 19 de Agosto de 2011)
Em 31 de Outubro de 2024
(Patacas)
|
ACTIVO |
PASSIVO |
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|
Reservas financeiras da RAEM |
610,125,614,048.84 |
Outros valores passivos |
1,714,198,916.43 |
|||
|
Depósitos e contas correntes |
242,230,467,667.46 |
|||||
|
Títulos de crédito |
123,203,885,801.89 |
|||||
|
Investimentos sub-contratados |
244,691,260,579.49 |
Reservas patrimoniais |
613,339,367,379.50 |
|||
|
Outras aplicações |
0.00 |
Reserva básica |
153,394,755,300.00 |
|||
|
Reserva extraordinária |
431,862,482,387.18 |
|||||
|
Outros valores activos |
4,927,952,247.09 |
Resultado do exercício |
28,082,129,692.32 |
|||
|
Total do activo |
615,053,566,295.93 |
Total do passivo |
615,053,566,295.93 |
|||
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Departamento de Emissão Monetária e Financeiro |
Pel’O Conselho de Administração |
INSTITUTO PARA A SUPERVISÃO E ADMINISTRAÇÃO FARMACÊUTICA
Avisos
Despacho n.º 5/ISAF/2024
Nos termos da alínea 3) do n.º 2 do artigo 4.º da Lei n.º 11/2021 (Lei da actividade farmacêutica no âmbito da medicina tradicional chinesa e do registo de medicamentos tradicionais chineses), do n.º 3 do artigo 77.º do Decreto-Lei n.º 58/90/M, de 19 de Setembro (Regula o exercício das profissões e das actividades farmacêuticas), da alínea 8) do artigo 3.º e do artigo 38.º do Regulamento Administrativo n.º 35/2021 (Organização e funcionamento do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica) e do artigo 2.º e do n.º 4 do artigo 58.º do Regulamento Administrativo n.º 46/2021 (Regulamentação da Lei da actividade farmacêutica no âmbito da medicina tradicional chinesa e do registo de medicamentos tradicionais chineses), o presidente do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica determina:
1. São aprovadas as «Boas práticas clínicas de medicamentos», como instruções técnicas, constantes do anexo ao presente despacho, que dele faz parte integrante.
2. As dúvidas resultantes da aplicação do presente despacho são resolvidas por decisão do presidente do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica.
3. O presente despacho entra em vigor a partir do dia 30 de Março de 2025.
Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica, aos 12 de Dezembro de 2024.
O Presidente do Instituto, Choi Peng Cheong.
———
ANEXO
(a que se refere no 1.º)
Boas Práticas Clínicas de Medicamentos (GCP)
As Boas Práticas Clínicas (GCP) é um padrão internacional de ética e qualidade científica para conceber, realizar, registar e relatar ensaios clínicos que envolvam a participação de seres humanos. O cumprimento desse padrão oferece uma garantia de que os direitos, a segurança e o bem-estar dos sujeitos do ensaio estão protegidos, de forma consistente com os princípios que têm a sua origem na Declaração de Helsinque, e que os dados do ensaio clínico têm credibilidade.
A presente norma foi elaborada com referência à Adenda Integrada das Boas Práticas Clínicas, publicada pelo Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH). Esta norma deve ser aplicada em conjunto com outros princípios de orientação do ICH relacionados com a realização de ensaios clínicos, tais como E2A (Gestão de Dados de Segurança Clínica: Definições e Padrões para Relatórios Expedidos), E3 (Relatório de Estudos Clínicos), E7 (Ensaios Clínicos na População Geriátrica), E8 (Considerações Gerais para Ensaios Clínicos), E9 (Princípios Estatísticos para Ensaios Clínicos) e E11 (Ensaios Clínicos na população pediátrica).
1. Glossário e definições
1.1. «Reacção adversa ao medicamento» (Adverse Drug Reaction, ADR): refere-se a todas as respostas prejudiciais e inesperadas a um medicamento associadas a qualquer dose de um novo medicamento ou seus novos usos em ensaios clínicos antes da sua comercialização, particularmente antes de a dose terapêutica não ter sido estabelecida. Isso significa que uma relação causal entre um medicamento e um evento adverso é pelo menos uma possibilidade razoável, ou seja, a relação não pode ser descartada. Em relação a medicamento comercializado, a reacção adversa ao medicamento refere-se a uma resposta prejudicial e indesejada a um medicamento, ocorrendo em doses normalmente usadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico, ou terapia de doenças ou para modificação da função fisiológica (vide o Princípio de Orientação do ICH para Gestão de Dados de Segurança Clínica: Definições e Padrões para Relatórios Expeditos).
1.2. «Evento adverso» (Adverse Event, AE): refere-se a qualquer ocorrência médica desfavorável num paciente ou sujeito de investigação clínica a quem um medicamento foi administrado e que não tenha necessariamente uma relação causal com tal tratamento. Portanto, um evento adverso pode ser qualquer sinal desfavorável e indesejado (incluindo anomalias nos exames laboratoriais), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento (medicamento experimental), independentemente da sua relação com o medicamento (medicamento experimental) (vide o Princípio de Orientação do ICH para Gestão de Dados de Segurança Clínica: Definições e Padrões para Relatórios Expeditos).
1.3. «Alteração» (ao protocolo): vide a alteração ao protocolo.
1.4. «Requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis»: referem-se a quaisquer leis e regulamentos relativos à realização de ensaios clínicos de medicamentos.
1.5. «Aprovação» (em relação ao Conselho de Revisão Institucional): refere-se à decisão afirmativa do Conselho de Revisão Institucional de que o ensaio clínico foi revisto e pode ser realizado, conforme as restrições estabelecidas pelo Conselho de Revisão Institucional, pelas instituições médicas, pelas Boas Práticas Clínicas (GCP) e pelos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
1.6. «Auditoria» (Audit): refere-se à verificação sistemática e independente das actividades e documentos relativos ao ensaio clínico para avaliar e confirmar se a realização das actividades relacionadas com o ensaio clínico, e o registo, análise e relatório dos dados do ensaio estão em conformidade com o protocolo do ensaio, os procedimentos operacionais padrão (SOPs), as Boas Práticas Clínicas (GCP) e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
1.7. «Certificado de auditoria» (Audit Certificate): refere-se à declaração de confirmação, emitida pelo auditor, de que uma auditoria foi realizada.
1.8. «Relatório de auditoria» (Audit Report): refere-se à avaliação por escrito feita pelo auditor designado pelo requerente sobre os resultados da auditoria;
1.9. «Trajectória de auditoria» (Audit Trail): refere-se à documentação que permite a reconstrução do todo o percurso do acontecimento da auditoria.
1.10. «Ocultação»: refere-se ao procedimento em que uma ou mais partes do ensaio clínico não são informados da designação do tratamento para os sujeitos do ensaio. A ocultação simples refere-se geralmente aos sujeitos do ensaio não são informados da distribuição do tratamento; a dupla ocultação refere-se geralmente aos sujeitos do ensaio, investigadores, monitores e, em alguns casos, analistas de dados não são informados da distribuição do tratamento.
1.11. «Formulário de relatório de casos» (Case Report Form, CRF): refere-se ao documento em papel, óptico ou electrónico destinado a registar as informações exigidas no protocolo, relatando ao requerente a situação de cada sujeito do ensaio.
1.12. «Ensaio/Estudo clínico»: refere-se ao ensaio sistemático realizado em seres humanos, destinado a descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos e/ou outros efeitos farmacodinâmicos de um determinado medicamento experimental; e/ou identificar qualquer reacção adversa a um medicamento experimental; e/ou estudar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um medicamento experimental, com o objectivo de determinar a sua eficácia e segurança. Os termos «ensaio clínico» e «estudo clínico» são sinónimos.
1.13. «Relatório do ensaio/estudo clínico»: refere-se à descrição por escrito sobre o ensaio/estudo de um agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico, realizado em seres humanos, no qual a descrição, as apresentações e as análises clínicas e estatísticas são completamente integradas num único relatório (vide o Princípio de Orientação do ICH para Estrutura e Conteúdo dos Relatórios de Estudos Clínicos).
1.14. «Medicamento de comparação»: refere-se ao medicamento em estudo, medicamento já comercializado (ou seja, comparação activa) ou placebo, utilizado como referência para comparação com o medicamento experimental em um ensaio clínico.
1.15. «Adesão relacionada com ensaio clínico»: refere-se ao cumprimento de todos os requisitos relacionados com ensaio clínico, das Boas Práticas Clínicas (GCP) e dos requisitos regulamentares aplicáveis.
1.16. «Confidencialidade»: refere-se à prevenção da divulgação de informações proprietárias do requerente ou da identidade do sujeito do ensaio a pessoas não autorizadas.
1.17. «Contrato»: refere-se a um acordo escrito, devidamente datado e assinado por duas ou mais partes, no qual se estipulam a delegação de funções e distribuição de obrigações, bem como, quando aplicável, sobre as disposições financeiras. O protocolo do ensaio pode servir de base para um contrato.
1.18. «Comissão de coordenação»: refere-se à comissão organizada pelo requerente com a finalidade de coordenar a realização de um ensaio clínico multicêntrico.
1.19. «Investigador coordenador»: refere-se ao investigador designado como responsável pela coordenação dos investigadores de cada uma das instituições envolvidas num ensaio clínico multicêntrico.
1.20. «Organização de investigação por contrato» (Contract Research Organization, CRO): refere-se à pessoa ou organização (comercial, académica ou de outra natureza) com a qual o requerente celebrou um contrato para desempenhar uma ou mais das obrigações e funções delegadas relacionadas com o ensaio do requerente.
1.21. «Acesso directo»: refere-se à permissão para examinar, analisar, verificar e reproduzir registos e relatórios relevantes à avaliação do ensaio clínico. Qualquer parte com acesso directo (e.g. entidade de supervisão local, do país e do exterior, monitores e auditores do requerente) deve adoptar medidas de precauções razoáveis, de acordo com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, para garantir a confidencialidade da identidade dos sujeitos do ensaio e das informações proprietárias do requerente.
1.22. «Documentação»: refere-se a qualquer forma de registo (incluindo, mas não se limitando a dados escritos, electrónicos, magnéticos, ópticos, digitalizados, raios-X e electrocardiogramas), utilizados para descrever ou registar os métodos, realizações e/ou resultados de um ensaio, os factores que o afectam e as acções tomadas.
1.23. «Documentos necessários»: referem-se aos documentos que podem ser utilizados, individualmente ou em conjunto, para avaliar o processo de realização de ensaio clínico e a qualidade dos dados resultantes do ensaio (vide n.º 8. Documentos necessários para a realização do ensaio clínico).
1.24. «Boas Práticas Clínicas» (GCP): referem-se às normas para a concepção, realização, implementação, monitorização, auditoria, registo, análise e relato de ensaios clínicos, com o objectivo de garantir a credibilidade e exatidão dos dados e resultados relatados, bem como a protecção dos direitos, da integridade e da privacidade dos sujeitos do ensaio.
1.25. «Comissão Independente de Monitorização de Dados» (Independent Data-Monitoring Committee, IDMC): também designada como Conselho de Monitorização de Dados e de Segurança, Comissão de Monitorização, ou Comissão de Monitorização de Dados, refere-se à comissão independente de monitorização de dados, estabelecida pelo requerente, com a finalidade de avaliar regularmente o progresso do ensaio clínico, os dados de segurança e os indicadores críticos de eficácia, bem como de recomendar ao requerente se o ensaio deve ser continuado, modificado, ou interrompido.
1.26. «Testemunha imparcial»: refere-se a uma pessoa independente do ensaio clínico, que não pode ser indevidamente influenciada pelas pessoas envolvidas no ensaio. Nos casos em que o sujeito do ensaio ou o seu representante legal não saiba ou não possa ler, essa pessoa actua como uma testemunha imparcial, lendo o termo de consentimento informado e quaisquer outras informações escritas, bem como testemunhando todo o processo de obtenção do consentimento informado.
1.27. «Comissão de Ética Independente» (Independent Ethics Committee, IEC): refere-se à comissão independente (grupo ou conselho de revisão, institucional, regional, nacional ou supranacional), composta por profissionais na área médica e em outras áreas não médicas, incumbida de assegurar a protecção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos sujeitos envolvidos nos ensaios, bem como de garantir a mesma junto do público, mediante a revisão e aprovação ou a emissão de parecer favorável sobre a adequação do protocolo do ensaio, dos investigadores, das instalações da instituição de ensaio, bem como dos métodos e documentos utilizados para a obtenção e o registo de consentimento informado dos sujeitos do ensaio.
O estatuto jurídico, a composição, a função, as operações e os requisitos regulamentares da Comissão de Ética Independente podem variar entre os países/regiões, mas deve ser permitido que a Comissão de Ética Independente actue em conformidade com as normas estabelecidas nas Boas Práticas Clínicas (GCP).
1.28. «Consentimento informado»: refere-se ao processo pelo qual um sujeito do ensaio confirma, de forma voluntária, a sua intenção de participar no ensaio, após ser devidamente informado sobre todos os aspectos do ensaio clínico relevantes para a decisão de participar. Este processo deve ser provado por escrito, através de um termo de consentimento informado, devidamente assinado e datado.
1.29. «Inspecção» (Inspection): refere-se à actividade que consiste na revisão de documentos, instalações, registos e outros aspectos relacionados com o ensaio clínico, realizada pela entidade de supervisão. A inspecção pode ser efectuada em locais do ensaio clínico, em locais onde se encontrem os requerentes ou as organizações de investigação contratadas, bem como em outros locais considerados necessários pela entidade de supervisão.
1.30. «Instituição médica»: refere-se a qualquer entidade ou instituição, pública ou privada, que realize ensaios clínicos, incluindo estabelecimentos médicos e odontológicos.
1.31. «Conselho de Revisão Institucional» (Institutional Review Board, IRB): refere-se a uma comissão independente composta por membros das áreas médicas, científicas e não científicas, incumbida de assegurar a protecção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos sujeitos do ensaio envolvidos, mediante a revisão, aprovação e revisão contínua do protocolo do ensaio e as suas alterações, bem como dos métodos e documentos utilizados para a obtenção e o registo do consentimento informado dos sujeitos do ensaio.
1.32. «Relatório intercalar de ensaio/estudo clínico»: refere-se aos resultados intercalares e relatórios de avaliação elaborados com base na análise efectuada durante a realização do ensaio clínico.
1.33. «Medicamento experimental»: refere-se à preparação farmacêutica de um ingrediente activo ou placebo destinada a ser testada ou utilizada como referência num ensaio clínico, incluindo medicamentos já comercializados quando utilizados ou preparados (formulados ou embalados) de forma diferente daquela já aprovada, utlizados para uma nova indicação não aprovada, ou utilizados para obter informações complementares sobre uma indicação já aprovada.
1.34. «Investigador»: refere-se à pessoa responsável pela realização do ensaio clínico no local do ensaio. Se o ensaio for realizado por uma equipa nesse local, o responsável pela equipa é investigador, podendo ser designado investigador principal (vide o Investigador coordenador).
1.35. «Investigador/Instituição do ensaio clínico»: refere-se ao investigador e/ou à instituição do ensaio clínico, conforme exigido pelos requisitos regulamentares aplicáveis.
1.36. «Manual do Investigador»: refere-se a uma compilação de dados clínicos e não clínicos relativos aos medicamentos experimentais, relacionados com a realização de ensaio clínico (vide n.º 7. do Manual do Investigador).
1.37. «Representante legal»: refere-se a uma pessoa singular, pessoa colectiva ou outra entidade, autorizada pelos diplomas legais aplicáveis, a representar o sujeito do ensaio para consentir a sua participação no ensaio clínico.
1.38. «Monitorização» (Monitoring): refere-se à acção de supervisionar o progresso do ensaio clínico e garantir que seja realizado, registado e relatado em conformidade com os requisitos do protocolo, dos procedimentos operacionais padrão (SOPs), das Boas Práticas Clínicas (GCP) e outros requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
1.39. «Relatório de monitorização» (Monitoring Report): refere-se ao relatório escrito que o monitor submete ao requerente após cada visita no local e/ou outras comunicações relacionadas com o ensaio clínico, conforme o estipulado nos procedimentos operacionais padrão (SOPs) do requerente.
1.40. «Ensaio clínico multicêntrico»: refere-se a um ensaio clínico realizado por mais de uma instituição de ensaio e vários investigadores conjuntamente, seguindo um único protocolo do ensaio.
1.41. «Estudo não clínico»: refere-se a estudos biomédicos que não envolvem seres humanos.
1.42. «Parecer» (em relação à Comissão de Ética Independente): refere-se às deliberações e/ou recomendações propostas pela Comissão de Ética Independente (IEC).
1.43. «Registo médico original»: vide os Documentos-fonte.
1.44. «Protocolo do ensaio»: refere-se ao documento que descreve os objectivos, a concepção, a metodologia, os aspectos estatísticos e a organização da realização de um ensaio clínico. O protocolo normalmente também deve ainda incluir o contexto e a fundamentação teórica do ensaio, embora essas informações possam ser fornecidas em outros documentos de referência. O termo «protocolo do ensaio» inclui tanto o protocolo quanto as suas alterações.
1.45. «Alteração do protocolo do ensaio»: refere-se à descrição por escrito de uma alteração ou clarificação formal do protocolo.
1.46. «Garantia da qualidade» (Quality Assurance, QA): refere-se às medidas sistemáticas e planeadas estabelecidas para garantir que a realização de ensaio clínico, a geração, o registo e o relato dos dados estejam em conformidade com as Boas Práticas Clínicas (GCP) e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
1.47. «Controlo da qualidade» (Quality Control, QC): refere-se às técnicas e actividades realizadas no sistema de garantia da qualidade dos ensaios clínicos, para verificar que todas as actividades relacionadas com o ensaio estejam em conformidade com os requisitos de qualidade.
1.48. «Randomização»: refere-se ao processo de distribuição aleatória, de forma probabilística, dos sujeitos do ensaio aos grupos de tratamento ou de comparação para reduzir o enviesamento.
1.49. «Entidade de supervisão»: refere-se à entidade com poder de gestão. A entidade de supervisão inclui a entidade responsável pela revisão dos dados clínicos e pela realização de inspecções (vide n.º 2.29). A entidade de supervisão também pode ser referida como autoridade competente.
1.50. «Evento adverso grave» (Serious Adverse Event, SAE): refere-se a ocorrência em que o sujeito do ensaio morra, esteja em risco de vida, necessite de hospitalização ou prolongamento da hospitalização, fique permanentemente ou gravemente incapacitado, ou perca certas funções corporais após receber o medicamento experimental, incluindo também eventos adversos que resultem em anomalias congénitas ou defeitos congénitos (vide o Princípio de Orientação do ICH para Gestão de Dados de Segurança Clínica: Definições e Padrões para Relatórios Expeditos).
1.51. «Dados-fonte»: referem-se a todas as informações contidas nos registos originais e nas cópias autenticadas do ensaio clínico, incluindo os registos das descobertas clínicas, dos resultados de observação e de outras actividades necessários para a reconstrução e avaliação do ensaio clínico.
1.52. «Documentos-fonte»: referem-se aos documentos, dados e registos originais (tais como histórico hospitalar, registos clínicos e de escritório, notas laboratoriais, memorandos, diários ou listas de avaliação dos sujeitos do ensaio, registos de aviamento de receitas em farmácia, dados registados por instrumentos automatizados, cópias ou transcrições autenticadas, após verificação, como sendo fiéis e completas; microfichas, negativos fotográficos, microfilmes, meios magnéticos, raios-X, documentos dos sujeitos do ensaio; bem como registos relacionados com o ensaio e conservados em farmácias, laboratórios e departamentos médicos-técnicos envolvidos no ensaio clínico).
1.53. «Requerente»: refere-se a pessoa singular, sociedade, instituição, ou organização que assume a responsabilidade pela iniciação, gestão ou financiamento do ensaio clínico.
1.54. «Requerente-investigador»: refere-se a uma pessoa singular que, sozinho ou em colaboração com outras pessoas, inicia e realiza um ensaio clínico. Sob a sua indicação directa, os medicamentos experimentais podem ser fornecidos, ajustados ou administrados aos sujeitos do ensaio. O termo «requerente-investigador» não inclui qualquer entidade colectiva (como sociedade ou instituição). O requerente-investigador deve assumir simultaneamente as responsabilidades de requerente e de investigador.
1.55. «Procedimentos Operacionais Padrão» (Standard Operating Procedures, SOPs): referem-se às instruções detalhadas por escrito, destinadas a assegurar a uniformidade na execução de uma operação específica.
1.56. «Investigador colaborador» (Subinvestigator): refere-se às pessoas que, sob a designação e supervisão do investigador no local do ensaio, realizam procedimentos importantes e/ou tomam decisões significativas relacionadas com o ensaio (tais como associados, médicos residentes, bolseiros de investigação). Vide o Investigador.
1.57. «Sujeito do ensaio»: refere-se a uma pessoa singular que participa num ensaio clínico e recebe um medicamento experimental ou um medicamento de comparação.
1.58. «Código de identificação do sujeito do ensaio»: refere-se a um código único atribuído ao sujeito do ensaio para identificar a sua identidade. O código é utilizado em substituição do nome do sujeito do ensaio para proteger a sua privacidade, quando o investigador relata os eventos adversos ocorridos no sujeito do ensaio e outros dados relativos ao ensaio.
1.59. «Local do ensaio»: refere-se aos locais onde as actividades relacionadas com o ensaio clínico são realizadas.
1.60. «Reacção adversa inesperada ao medicamento»: refere-se a uma reacção adversa cuja natureza ou gravidade diverge das informações disponíveis sobre o medicamento, como aquelas constantes no Manual do Investigador para medicamento experimental ainda não aprovado para comercialização, ou no folheto informativo de um medicamento já comercializado/resumo das características do medicamento para medicamento comercializado. (Vide o Princípio de Orientação para Gestão de Dados de Segurança Clínica da ICH: Definições e Padrões para Relatórios Expeditos).
1.61. «Sujeito vulnerável»: refere-se a uma pessoa singular cuja vontade de participar num ensaio clínico pode ser indevidamente influenciada, seja pelos benefícios esperados da participação no ensaio, seja pela possibilidade retaliação em caso de recusa, por parte de membros séniores na hierarquia. Exemplos incluem membros de grupos médicos estruturados em classes, como estudantes de medicina, de farmácia, de odontologia e de enfermagem, bem como pessoal de hospitais e laboratórios afiliados, funcionários de indústrias farmacêuticas, militares e detidos. Outros sujeitos vulneráveis incluem doentes em fase terminal, pessoas que vivem em instituições de assistência social, desempregados ou indigentes, doentes em situações de emergência, minorias étnicas, pessoas sem-abrigo, nómadas, refugiados, menores e pessoas incapazes de dar um consentimento informado autónomo.
1.62. «Bem-estar dos sujeitos do ensaio»: refere-se à integridade física e psicológica dos sujeitos do ensaio que participam num ensaio clínico.
1.63. «Cópia autenticada»: refere-se a uma cópia do registo original (independentemente do tipo de suporte utilizado) que foi autenticada, ou seja, contendo uma assinatura datada ou gerada por um processo de certificação, e que mantém as mesmas informações do original, incluindo o contexto, o conteúdo e a estrutura.
1.64. «Plano de monitorização» (Monitoring Plan): refere-se aos documentos que descrevem as estratégias, os métodos, as responsabilidades e os requisitos de monitorização.
1.65. «Validação do sistema electrónico»: refere-se ao processo de estabelecer e registar que um sistema electrónico cumpre requisitos específicos ao longo de todo o seu ciclo de vida, desde a concepção até à desactivação ou conversão para outro sistema. A elaboração do plano de validação deve levar em consideração a avaliação dos riscos de uso previsto do sistema, a protecção dos sujeitos do ensaio realizada pelo sistema, e o potencial impacto na fiabilidade dos resultados do ensaio clínico.
2. Princípios gerais
2.1. Os ensaios clínicos devem ser realizados em conformidade com os princípios éticos estabelecidos n.“Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial”, de forma consistente com as GCP e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
2.2. Antes do início de um ensaio, devem ser antecipados e avaliados os riscos, as inconveniências e os benefícios previsíveis para os sujeitos do ensaio e para a sociedade. Um ensaio clínico só pode ser realizado ou continuado se os benefícios previsíveis forem superiores aos riscos.
2.3. Os direitos, a segurança e o bem-estar dos sujeitos do ensaio são as considerações mais importantes e prevalecem sobre os benefícios para a ciência e a sociedade.
2.4. As informações clínicas e não clínicas disponíveis relacionadas com o medicamento experimental devem ser adequadas e suportar o ensaio clínico proposto.
2.5. O ensaio clínico deve ser cientificamente fundamentado e descrito num protocolo do ensaio claro e detalhado.
2.6. O ensaio clínico deve ser realizado de acordo com o protocolo que tenha recebido a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC.
2.7. Os cuidados médicos prestados ao sujeito do ensaio e as decisões médicas tomadas em seu nome, devem estar sempre sob a responsabilidade de um médico qualificado ou, conforme o caso, de um dentista qualificado.
2.8. Cada indivíduo envolvido na realização de ensaio clínico deve possuir a formação académica, a formação profissional e a experiência necessárias para realizar as suas respectivas tarefas.
2.9. O consentimento informado voluntário deve ser obtido de cada sujeito do ensaio antes da sua participação no ensaio clínico.
2.10. Todas as informações relacionadas com o ensaio clínico devem ser registadas, tratadas e conservadas de uma forma que permita o relato, a interpretação e a verificação exactas. Este princípio aplica-se a todos os registos referidos nesta norma, independentemente do tipo de suporte utilizado.
2.11. A confidencialidade dos registos que possam identificar os sujeitos do ensaio deve ser protegida, em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis relativos à privacidade e à confidencialidade.
2.12. Os medicamentos experimentais devem ser fabricados, manuseados e armazenados em conformidade com as GMP aplicáveis. Os medicamentos experimentais devem ser utilizados em conformidade com o protocolo aprovado.
2.13. Devem ser implementados sistemas de gestão de qualidade que garantam a qualidade de todos os aspectos do ensaio clínico. O sistema de gestão de qualidade deve focar-se na protecção dos sujeitos do ensaio e nos aspectos críticos para a fiabilidade dos resultados do ensaio clínico.
3. Conselho de Revisão Institucional/Comissão de Ética Independente (IRB/IEC)
3.1. Responsabilidades
3.1.1. O IRB/IEC deve proteger os direitos, a segurança e o bem-estar de todos os sujeitos do ensaio e deve prestar, designadamente, atenção especial aos ensaios que possam incluir sujeitos vulneráveis.
3.1.2. O IRB/IEC deve obter os seguintes documentos:
O protocolo do ensaio e as suas alterações, o termo de consentimento informado e as suas versões actualizadas que o investigador propõe para o uso no ensaio, os procedimentos para recrutamento de sujeitos do ensaio (e.g. anúncios publicitários), as outras informações escritas a serem fornecidas aos sujeitos do ensaio, o Manual do Investigador, as informações de segurança disponíveis sobre a segurança, os documentos contendo as informações sobre pagamentos e indemnizações disponíveis para os sujeitos do ensaio, o curriculum vitae actualizado do investigador e/ou outros documentos que comprovam as suas qualificações e qualquer outros documentos necessários para o cumprimento das responsabilidades pelo IRB/IEC.
O IRB/IEC deve apreciar os materiais relativos ao ensaio clínico proposto dentro de um prazo razoável e formular seus pareceres por escrito de forma clara, identificando claramente o nome do ensaio, os documentos apreciados e as datas das seguintes deliberações:
(1) Aprovação/parecer favorável;
(2) Modificações necessárias antes da sua aprovação/parecer favorável;
(3) Indeferimento/parecer desfavorável;
(4) Cessação ou suspensão de qualquer aprovação/parecer favorável anterior.
3.1.3. O IRB/IEC deve, ao considerar as qualificações do investigador, analisar, o curriculum vitae actualizado e/ou qualquer outra documentação relevante solicitada pelo IRB/IEC.
3.1.4. O IRB/IEC deve realizar uma revisão de acompanhamento periódica dos ensaios clínicos em curso, determinando a frequência da revisão com base no nível de risco dos sujeitos do ensaio, todavia, tem de ser realizada pelo menos uma vez por ano;
3.1.5. O IRB/IEC pode solicitar que mais informações do que as estabelecidas no n.º 4.8.10. desta norma sejam fornecidas aos sujeitos do ensaio quando, na opinião do IRB/IEC, essas informações adicionais puderem contribuir significativamente para a protecção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos sujeitos do ensaio.
3.1.6. Quando um ensaio clínico não terapêutico for realizado com o consentimento do representante legal do sujeito do ensaio (vide n.os 4.8.12. e 4.8.14.), o IRB/IEC deve verificar que o protocolo do ensaio proposto e/ou outros documentos tratem de forma adequada as considerações éticas relevantes e cumpram os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
3.1.7. Quando o protocolo indicar que não é possível obter o consentimento informado prévio do sujeito do ensaio ou do seu representante legal (vide n.º 4.8.15.), o IRB/IEC deve verificar que o protocolo do ensaio proposto e/ou outros documentos abordem adequadamente as considerações éticas relevantes e cumpram os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis (e.g. em situações de emergência).
3.1.8. O IRB/IEC deve apreciar a quantia de indemnização e a forma de pagamento destinados aos sujeitos do ensaio, a fim de garantir que nenhum dos sujeitos seja coagido ou sofra influência indevida. A indemnização aos sujeitos do ensaio deve ser feita proporcionalmente e não condicionada à conclusão do ensaio.
3.1.9. O IRB/IEC deve garantir que as informações relativas à indemnização dos sujeitos do ensaio, incluindo a forma de indemnização, o montante e o plano de pagamento, sejam especificadas detalhadamente no termo de consentimento informado e nos outros documentos escritos fornecidos aos sujeitos do ensaio. Deve também ser especificado o modo de pagamento proporcional.
3.2. Composição, funções e funcionamento
3.2.1. O IRB/IEC deve ser composto por um número razoável de membros, que possuam, colectivamente, as qualificações e experiências para apreciar e avaliar os aspectos científicos, médicos e éticos do ensaio clínico proposto. Recomenda-se que a composição do IRB/IEC inclua:
(1) Pelo menos cinco membros;
(2) Pelo menos um membro com interesse principal em uma área não científica;
(3) Pelo menos um membro deve ser estranho à instituição médica/local do ensaio.
Apenas aqueles membros do IRB/IEC que sejam independentes do investigador e do requerente do ensaio podem votar ou emitir opiniões sobre questões relacionadas com o ensaio.
O IRB/IEC deve conservar uma lista dos seus membros e as respectivas qualificações deles.
3.2.2. O IRB/IEC deve desempenhar as suas funções de acordo com os procedimentos operacionais padrão escritos, conservar os registos escritos das suas actividades e actas das reuniões e cumprir as GCP e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
3.2.3. O IRB/IEC só pode tomar deliberações quando estiver presente o quórum constitutivo estabelecido nos seus procedimentos operacionais escritos.
3.2.4. Apenas os membros que participem nas revisões e discussões do IRB/IEC podem votar ou emitir opiniões/ sugestões.
3.2.5. O investigador pode fornecer informações sobre qualquer aspecto do ensaio, mas não deve participar nas deliberações ou votações do IRB/IEC, nem emitir opiniões ou pareceres.
3.2.6. O IRB/IEC pode convidar não membros com conhecimentos especializados em áreas específicas para prestar assistência.
3.3. Procedimentos
O IRB/IEC deve estabelecer, reduzir a escrito e observar os seus procedimentos, os quais devem incluir:
3.3.1. Determinar a composição (os nomes e as qualificações dos membros) e as suas competências.
3.3.2. Organizar, notificar e realizar reuniões.
3.3.3. Realizar a revisão inicial e a revisão de acompanhamento do ensaio.
3.3.4. Determinar a frequência adequada para as revisões subsequentes.
3.3.5. Providenciar, em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, uma revisão acelerada e aprovação/parecer favorável para pequenas alterações nos protocolos dos ensaios em curso, os quais já tinham sido aprovados ou recebido parecer favorável emitido pelo IRB/IEC.
3.3.6. Especificar que nenhum sujeito do ensaio deve ser admitido num ensaio antes que o IRB/IEC tenha emitido a sua aprovação/parecer favorável por escrito para o ensaio.
3.3.7. Especificar que nenhum desvio ou alteração no protocolo deve ser iniciado sem a aprovação/parecer favorável por escrito do IRB/IEC, excepto quando for necessário para eliminar um risco imediato aos sujeitos do ensaio, ou quando as alterações envolverem apenas os aspectos logísticos ou administrativos do ensaio (e.g. substituição de monitor e alteração de número de telefone) (vide n.º 4.5.2.).
3.3.8. Especificar que o investigador deve notificar imediatamente o IRB/IEC de:
(1) Desvios ou alterações no protocolo para eliminar riscos imediatos para os sujeitos do ensaio (vide n.os 3.3.7., 4.5.2. e 4.5.4.);
(2) Alterações que aumentem os riscos para os sujeitos do ensaio e/ou que afectem significativamente a realização de ensaio (vide n.º 4.10.2.);
(3) Todas as reacções adversas ao medicamento (ADRs) que sejam graves e inesperadas;
(4) Novas informações que possam afectar adversamente a segurança dos sujeitos do ensaio ou a realização de ensaio.
3.3.9. Assegurar que o IRB/IEC notifique prontamente por escrito o investigador/a instituição do ensaio clínico sobre:
(1) As suas decisões/pareceres relativos ao ensaio;
(2) Os motivos para as suas decisões/pareceres;
(3) Os procedimentos para recorrer das suas decisões/pareceres.
3.4. Registos
O IRB/IEC deve conservar todos os registos relevantes (e.g. procedimentos escritos, listas de membros, listas de profissões/afiliações de membros, documentos submetidos, actas das reuniões e correspondências) por um período mínimo de 3 anos após a conclusão do ensaio clínico, e disponibilizá-los a pedido das entidades de supervisão.
O IRB/IEC pode ser solicitado por investigadores, requerentes ou entidades de supervisão a fornecer os seus procedimentos escritos e listas de membros.
4. Investigador
4.1. Qualificações e reconhecimentos dos investigadores
4.1.1. Os investigadores devem possuir as qualificações académicas, a formação e a experiência necessárias para assumir a responsabilidade pela realização de ensaio. Devem cumprir todas as qualificações especificadas pelos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, e fornecer comprovativos dessas qualificações por meio de curriculum vitae actualizado e/ou outros documentos relevantes, conforme solicitados pelo requerente, pelo IRB/IEC, e/ou pelas entidades de supervisão.
4.1.2. O investigador deve ter pleno conhecimento do protocolo do ensaio, do Manual do Investigador, das informações sobre o produto e de outras informações fornecidas pelo requerente, que dizem respeito ao uso adequado dos medicamentos experimentais.
4.1.3. O investigador deve estar ciente e deve cumprir as GCP e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
4.1.4. O investigador e a instituição do ensaio clínico devem receber a monitorização e a auditoria organizadas pelo requerente, assim como inspecções realizadas pelas entidades de supervisão.
4.1.5. O investigador deve conservar uma lista de pessoas qualificadas às quais o investigador tenha delegado as obrigações significativas relacionadas com o ensaio.
4.2. Recursos adequados
4.2.1. O investigador deve ser capaz de demonstrar (e.g. com base em dados retrospectivos) a capacidade de recrutar um número suficiente de sujeitos elegíveis dentro do prazo acordado.
4.2.2. O investigador deve dispor de tempo suficiente para a realização e conclusão do ensaio clínico, dentro do prazo acordado.
4.2.3. O investigador deve dispor de um número suficiente de funcionários qualificados e instalações adequadas para a duração prevista do ensaio, de modo a realizar o ensaio de forma adequada e segura.
4.2.4. O investigador deve garantir que todas as pessoas que prestarem assistência para o ensaio estejam plenamente informadas sobre o protocolo do ensaio, os medicamentos experimentais, as suas obrigações e as funções no ensaio.
4.2.5. O investigador é responsável por supervisionar qualquer indivíduo ou entidade a quem tenha delegado obrigações e funções relacionadas com o ensaio, realizadas no local do ensaio.
4.2.6. Se o investigador/a instituição do ensaio clínico delegar qualquer pessoa ou entidade para desempenhar funções e assumir obrigações relacionadas com o ensaio, deve garantir que a pessoa ou a entidade em questão possua as qualificações respectivas. Além disso, deve implementar os procedimentos adequados para assegurar o cumprimento das obrigações e funções relativas ao ensaio, assim como a integridade dos dados gerados durante o processo.
4.3. Cuidados médicos para sujeitos do ensaio
4.3.1. Um médico qualificado (ou dentista, na situação aplicável), se for investigador ou investigador colaborador do ensaio, deve ser responsável por todas as decisões médicas relacionadas com o ensaio.
4.3.2. Durante o ensaio clínico e o acompanhamento subsequente, no caso de serem observados eventos adversos relacionados com o ensaio, incluindo resultados laboratoriais significativamente anormais, o investigador/a instituição do ensaio clínico deve garantir que os cuidados médicos adequados sejam fornecidos ao sujeito do ensaio. O investigador/a instituição do ensaio clínico deve informar o sujeito do ensaio quando o investigador detectar doenças intercorrentes que exijam cuidados médicos.
4.3.3. Se o sujeito do ensaio tiver um médico assistente, com o consentimento informado do sujeito, recomenda-se que o investigador informe o médico assistente acerca da participação do sujeito no ensaio.
4.3.4. Os sujeitos do ensaio têm o direito de se retirar do ensaio clínico, sem necessidade de justificar os seus motivos. O investigador deve esforçar-se por apurar esses motivos, respeitando integralmente os direitos do sujeito.
4.4. Comunicação com o IRB/IEC
4.4.1. Antes de iniciar um ensaio, o investigador/a instituição do ensaio clínico deve contar com a aprovação/parecer favorável por escrito, com datas indicadas, do IRB/IEC sobre o protocolo do ensaio, o termo de consentimento informado e as versões actualizadas, os procedimentos de recrutamento de sujeitos do ensaio (e.g. anúncios publicitários), e quaisquer outras informações escritas a serem fornecidas aos sujeitos do ensaio.
4.4.2. O investigador/a instituição do ensaio clínico deve fornecer ao IRB/IEC uma cópia actualizada do Manual do Investigador como parte do pedido por escrito submetido ao IRB/IEC. Se o Manual do Investigador for actualizado durante o ensaio, o investigador/a instituição do ensaio deve, por sua própria iniciativa, fornecer uma cópia do Manual do Investigador actualizado para o IRB/IEC.
4.4.3. Durante o ensaio clínico, o investigador/a instituição do ensaio deve fornecer ao IRB/IEC todos os documentos sujeitos à revisão.
4.5. Cumprimento do protocolo do ensaio
4.5.1. O investigador/a instituição do ensaio clínico deve realizar o ensaio em conformidade com o protocolo acordado com o requerente e as entidades de supervisão, e que tenha recebido a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC. O investigador/a instituição do ensaio clínico e o requerente devem assinar o protocolo, ou um contrato alternativo, para confirmar o acordo mútuo.
4.5.2. O investigador/a instituição do ensaio clínico não deve implementar nenhum desvio ou alteração no protocolo sem o consentimento do requerente e aprovação/parecer favorável do IRB/IEC, excepto quando for necessário para eliminar um risco imediato para os sujeitos do ensaio, ou quando as alterações envolverem exclusivamente aspectos logísticos ou administrativos do ensaio (e.g. substituição de monitor, alteração de número de telefone).
4.5.3. O investigador, ou pessoa designada pelo investigador, deve registar e justificar qualquer desvio em relação ao protocolo aprovado.
4.5.4. O investigador pode implementar um desvio ou uma alteração no protocolo para eliminar um risco imediato para os sujeitos do ensaio sem a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC. Assim que possível, o desvio ou a alteração implementada, os respectivos motivos e, se aplicável, a proposta de alteração ao protocolo devem ser apresentados para:
(1) O IRB/IEC para revisão e obtenção da aprovação/parecer favorável;
(2) O requerente para obter o seu consentimento, se necessário;
(3) A entidade de supervisão.
4.6. Medicamentos experimentais
4.6.1. O investigador/a instituição do ensaio clínico é responsável pela recepção e gestão dos medicamentos experimentais no local do ensaio.
4.6.2. O investigador/ a instituição do ensaio clínico pode/deve atribuir parte ou a totalidade das obrigações pela recepção e gestão dos medicamentos experimentais no local do ensaio a um farmacêutico qualificado ou a outra pessoa adequada, sob a supervisão do investigador/da instituição do ensaio clínico.
4.6.3. O investigador/a instituição do ensaio clínico e/ou um farmacêutico por si designado ou outra pessoa adequada, deve conservar os registos de recepção, armazenamento e utilização dos medicamentos experimentais, bem como os registos relativos à devolução dos medicamentos experimentais não utilizados ao requerente ou a outros destinos para a sua disposição. Os registos dos medicamentos experimentais devem incluir as informações sobre a data, a quantidade, o número de lote/de série, a data de validade (se aplicável), bem como os códigos exclusivos atribuídos aos medicamentos experimentais e aos sujeitos do ensaio. O investigador deve conservar os registos da quantidade e da dosagem dos medicamentos experimentais utilizados por cada sujeito do ensaio, conforme estabelecido no protocolo do ensaio, dos quais a quantidade deve ser igual à recebida do requerente.
4.6.4. Os medicamentos experimentais devem ser armazenados conforme as exigências do requerente (vide n.os 5.13.2. e 5.14.3.), bem como em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
4.6.5. O investigador deve garantir que os medicamentos experimentais sejam usados exclusivamente em conformidade com o protocolo aprovado.
4.6.6. O investigador, ou a pessoa designada pelo investigador/pela instituição do ensaio clínico, deve explicar o uso correcto dos medicamentos experimentais aos sujeitos do ensaio e verificar, em períodos adequados, se os sujeitos do ensaio estão a seguir adequadamente as instruções.
4.7. Procedimentos de randomização e quebra da ocultação do ensaio clínico
O investigador deve seguir os procedimentos do ensaio clínico de randomização, se houver, e garantir que a descodificação seja realizada em conformidade com o protocolo. Se o ensaio for de ocultação, o investigador deve registar prontamente por escrito e justificar ao requerente qualquer quebra antecipada da ocultação (e.g. quebra acidental ou quebra devido a um evento adverso grave) dos medicamentos experimentais.
4.8. Consentimento informado dos sujeitos do ensaio
4.8.1. Na obtenção e registo do consentimento informado, o investigador deve cumprir os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, as GCP e os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsínquia. Antes do início do ensaio clínico, o investigador deve obter a aprovação/parecer favorável por escrito do IRB/IEC em relação ao termo de consentimento informado e outras informações escritas a serem fornecidas aos sujeitos do ensaio.
4.8.2. Quando forem obtidas informações novas e relevantes relacionadas com o consentimento informado dos sujeitos do ensaio, o investigador deve revisar o termo de consentimento informado e outras informações escritas fornecidas aos sujeitos do ensaio. Qualquer termo de consentimento informado e informação escrita, quando revistos, deve obter a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC antes da sua utilização. Caso as novas informações possam influenciar a vontade dos sujeitos em continuar no ensaio clínico, os sujeitos do ensaio ou os seus representantes legais devem ser informados atempadamente, e deve ser arquivado registo escrito da comunicação dessas informações.
4.8.3. O investigador e o pessoal envolvido no ensaio não devem coagir ou influenciar indevidamente o sujeito do ensaio a participar ou continuar a participar no ensaio clínico.
4.8.4. As informações verbais ou escritas relativas ao ensaio clínico, incluindo o termo de consentimento informado dos sujeitos do ensaio, não devem conter conteúdo que leve os sujeitos do ensaio ou os seus representantes legais a renunciar aos seus direitos e interesses legítimos, nem conteúdo que isente o investigador, a instituição do ensaio clínico, o requerente e os seus agentes da responsabilidade por negligência.
4.8.5. O investigador ou pessoa por si designada deve informar plenamente os sujeitos do ensaio sobre todos os aspectos relacionados com o ensaio clínico, incluindo as informações escritas e a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC. Caso o sujeito do ensaio não possua capacidade de exercício para prestar o seu consentimento informado, deve ser informado o seu representante legal.
4.8.6. As informações relativas ao ensaio, seja verbalmente ou por escrito, incluindo o termo de consentimento informado, devem adoptar uma linguagem não técnica e uma forma de expressão acessível, no sentido de facilitar a compreensão dos sujeitos do ensaio, dos seus representantes legais e, se aplicável, das testemunhas imparciais.
4.8.7. Antes da obtenção do consentimento informado, o investigador ou o pessoal por si designado devem conceder tempo e oportunidades suficientes aos sujeitos do ensaio ou aos seus representantes legais para que compreendam os detalhes do ensaio clínico e decidam se participam no ensaio, bem como lhes responder detalhadamente às questões levantadas pelos sujeitos do ensaio ou pelos seus representantes legais relacionadas com o ensaio.
4.8.8. Antes da participação no ensaio, os sujeitos do ensaio ou os seus representantes legais, bem como os investigadores que executam o termo de consentimento informado, devem assinar, respectivamente, no termo de consentimento informado com a data.
4.8.9. Caso os sujeitos do ensaio ou os seus representantes legais não saibam ou possam ler, uma testemunha imparcial deve estar presente durante todo o procedimento de consentimento informado. Após o termo de consentimento informado e quaisquer outras informações escritas terem sido lidos e explicados aos sujeitos do ensaio ou aos seus representantes legais, bem como o consentimento verbal prestado para participação no ensaio pelos sujeitos do ensaio ou pelos seus representantes legais, se forem capazes, devem, sempre que possível, assinar pessoalmente o termo de consentimento informado e indicar a data. Além disso, a testemunha imparcial também deve assinar o termo de consentimento informado e indicar a data. Ao fazer isso, a testemunha imparcial certifica que o termo de consentimento informado e quaisquer outras informações escritas são explicados de forma precisa, que os sujeitos do ensaio ou os representantes legais compreendem plenamente o conteúdo e que o consentimento é prestado de forma livre e voluntária.
4.8.10. A discussão sobre o consentimento informado, o termo de consentimento informado e as outras informações fornecidas aos sujeitos do ensaio devem incluir:
(1) O envolvimento do ensaio na investigação;
(2) Os objectivos dos ensaios;
(3) O tratamento do ensaio e a probabilidade de randomização aos grupos;
(4) As etapas do ensaio clínico que os sujeitos do ensaio devem seguir, incluindo todos os procedimentos invasivos;
(5) As responsabilidades dos sujeitos do ensaio;
(6) O conteúdo do carácter experimental envolvido nos ensaios clínicos;
(7) Os riscos ou inconveniências previsíveis para os sujeitos do ensaio e, quando aplicável, para um embrião, feto ou bebé em fase de amamentação;
(8) Os benefícios razoavelmente esperados. Caso não haja nenhum benefício clínico esperado para os sujeitos do ensaio, estes devem ser informados dessa situação;
(9) Outros medicamentos ou métodos de tratamento que os sujeito do ensaio podem escolher, bem como os benefícios e riscos potenciais relevantes;
(10) A indemnização e/ou o tratamento disponíveis para os sujeitos do ensaio, em caso de ocorrência de danos relacionados com o ensaio clínico;
(11) A indemnização proporcional prevista, se aplicável, para os sujeitos do ensaio pela participação no ensaio;
(12) Os custos previstos, se aplicáveis, referentes à participação no ensaio clínico;
(13) A participação nos ensaios clínicos deve ser de natureza voluntária. Os sujeitos do ensaio podem recusar-se a participação ou têm o direito de retirar-se do ensaio, a qualquer momento, sem punição ou perda de benefícios aos quais teriam direito se continuassem no ensaio;
(14) Sob a condição de não violar a confidencialidade dos sujeitos do ensaio e na medida permitida pela legislação aplicável, mediante a assinatura do termo de consentimento informado pelos sujeitos do ensaio ou pelos seus representantes legais, os monitores, auditores, o IRB/IEC e as entidades de supervisão podem ter acesso directo aos registos médicos originais dos sujeitos do ensaio, para verificar os procedimentos e/ou dados do ensaio clínico;
(15) As informações de identificação dos sujeitos do ensaio são mantidas confidenciais e não são divulgadas, salvo na medida permitida pelas leis e/ou regulamentos aplicáveis. Caso os resultados do ensaio sejam publicados, as informações de identificação dos sujeitos do ensaio ainda continuam a ser mantidas em sigilo;
(16) Os sujeitos do ensaio ou os seus representantes legais são atempadamente informados caso surjam novas informações que possam influenciar a sua vontade de continuar a participar no ensaio;
(17) A pessoa de contacto para obter mais informações sobre o ensaio, os direitos dos sujeitos do ensaio e para casos da ocorrência de danos relacionados com o ensaio;
(18) As eventuais situações e/ou razões que possam levar à cessação da participação dos sujeitos no ensaio clínico;
(19) A duração prevista da participação dos sujeitos no ensaio;
(20) O número previsto de sujeitos no ensaio.
4.8.11. Antes de participar no ensaio, os sujeitos do ensaio ou os seus representantes legais devem receber uma cópia do termo de consentimento informado com assinatura e data, bem como uma cópia de quaisquer outras informações por escrito fornecidas aos sujeitos do ensaio. Durante a participação no ensaio, os sujeitos do ensaio ou os seus representantes legais devem receber uma cópia das actualizações do termo de consentimento informado, com a assinatura e data, bem como uma cópia das actualizações de quaisquer outras informações por escrito fornecidas aos sujeitos do ensaio.
4.8.12. Quando um ensaio clínico (terapêutico ou não terapêutico) deve obter o consentimento do representante legal dos sujeitos do ensaio para a sua inclusão no ensaio (e.g. menores de idade ou pessoas com demência grave), os sujeitos do ensaio devem ser informados sobre a sua participação do ensaio de forma compatível com o seu nível de compreensão. Sempre que possível, os sujeitos do ensaio devem assinar pessoalmente o termo de consentimento informado, com indicação da data.
4.8.13. Excepto nos casos referidos no n.º 4.8.14., os próprios sujeitos do ensaio devem assinar pessoalmente o consentimento informado com datas indicadas para a participação do ensaio não terapêutico (ou seja, os ensaios em que não se prevê nenhum benefício clínico directo para os sujeitos do ensaio).
4.8.14. No caso de ensaios clínicos não terapêuticos, o consentimento de participação pode ser prestado pelos representantes legais dos sujeitos do ensaio, desde que preencham as seguintes condições:
(1) O ensaio clínico não pode atingir os seus objectivos se for realizado apenas com sujeitos do ensaio que tenham capacidade para prestar o consentimento informado;
(2) Os riscos previsíveis para os sujeitos do ensaio são consideravelmente baixos;
(3) O impacto negativo sobre a saúde dos sujeitos do ensaio encontra-se reduzido ao nível mínimo possível;
(4) A realização de ensaio clínico não é proibida pela lei;
(5) A inclusão de tais sujeitos do ensaio encontra-se explicitamente aprovada por escrito/parecer favorável emitido pelo IRB/IEC;
Os ensaios clínicos, salvo em casos devidamente justificados, em princípio, só podem ser realizados em sujeitos do ensaio que apresentem a doença ou condição para a qual o medicamento experimental se destina. Os sujeitos desses ensaios devem ser rigorosamente monitorados, e devem ser retirados do ensaio caso apresentem sinais de desconforto excessivo.
4.8.15. Em situações de emergência, quando não for possível obter previamente o consentimento informado dos sujeitos do ensaio, deve ser solicitado o consentimento informado dos seus representantes legais, caso estejam presentes. Se não for possível obter previamente o consentimento informado dos sujeitos do ensaio e os representantes legais do sujeito do ensaio não estiverem disponíveis, o método de inclusão do sujeito no ensaio deve ser claramente descrito no protocolo e/ou em outros documentos, com a aprovação por escrito/parecer favorável do IRB/IEC, de modo a proteger os direitos, a segurança e o bem-estar dos sujeitos do ensaio, bem como garantir a conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis. Além disso, o consentimento informado e o consentimento sobre outros assuntos relacionados devem ser obtidos o mais rápido possível dos sujeitos do ensaio ou dos seus representantes legais para que continuem a participar no ensaio clínico (vide n.º 4.8.10).
4.9. Registos e relatórios
4.9.0. O investigador/a instituição do ensaio clínico deve conservar documentos-fonte e registos do ensaio suficientes e precisos, incluindo as observações pertinentes sobre todos os sujeitos do ensaio em cada uma das instituições do ensaio clínico. Os dados-fonte devem ser rastreáveis, legíveis, contemporâneos, originais, exactos e completos. Quaisquer alterações nos dados-fonte devem ser rastreáveis, não devem encobrir os dados originais e devem ser explicadas se necessário (e.g. através de trajectória de auditoria).
4.9.1. Os investigadores devem garantir que os dados relatados ao requerente nos CRFs e em todos os relatórios exigidos sejam precisos, completos, legíveis e contemporâneos.
4.9.2. Os dados extraídos dos documentos-fonte para os CRFs devem ser consistentes com os documentos-fonte, e quaisquer discrepâncias devem ser explicadas.
4.9.3. Qualquer alteração ou correcção nos CRFs deve ser datada, rubricada pela pessoa que efectuou a mesma e explicada (se necessário), e não deve ocultar os dados originais (ou seja, a trajectória de auditoria deve ser mantida); isso aplica-se tanto às alterações ou correcções, por escrito, como electrónicas (vide n.º 5.18.4 (n)). Os requerentes devem fornecer orientações aos investigadores e/ou aos representantes designados pelos investigadores quanto à forma de proceder com as correcções. Os requerentes devem estabelecer procedimento, por escrito, para garantir que as alterações ou correcções nos CRFs feitas pelos representantes designados pelo requerente, são registadas, necessárias e consentidas pelos investigadores. Os investigadores devem conservar os registos das alterações e correcções.
4.9.4. Os investigadores/as instituições do ensaio clínico devem conservar os documentos do ensaio de acordo com os Documentos Necessários para a Realização de um Ensaio Clínico (vide n.º 8.) e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis. Os investigadores/as instituições do ensaio clínico devem adoptar medidas para prevenir a destruição acidental ou prematura desses documentos.
4.9.5. Os documentos necessários do ensaio clínico devem ser conservados pelo período mínimo de 2 anos, após a última aprovação de uma aplicação de comercialização em uma região ICH e até que não haja aplicações de comercialização pendentes ou em consideração em qualquer dos membros da ICH; ou até 2 anos após a cessação formal do desenvolvimento clínico dos medicamentos experimentais. Contudo, esses documentos devem ser conservados por um período mais longo, caso seja exigido pelos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis ou por acordo com o requerente. Cabe ao requerente a responsabilidade de informar os investigadores/as instituições do ensaio clínico sobre o prazo de conservar os documentos necessários (vide n.º 5.5.12.).
4.9.6. Os assuntos financeiros do ensaio devem ser definidos em acordo entre os requerentes e os investigadores/as instituições do ensaio clínico.
4.9.7. De acordo com os requisitos dos monitores, auditores, do IRB/IEC ou das entidades de supervisão, os investigadores/as instituições do ensaio clínico devem disponibilizar o acesso a todos os registos necessários e relacionados ao ensaio.
4.10. Relatório de progresso
4.10.1. O investigador deve submeter anualmente o relatório de progresso do ensaio, por escrito, ao IRB/IEC ou com maior frequência, se exigido pelo IRB/IEC.
4.10.2. Quando ocorrerem situações que possam afectar significativamente a realização de ensaio ou aumentar o risco para os sujeitos do ensaio, o investigador deve, prontamente, apresentar relatórios por escrito ao requerente, ao IRB/IEC e, se aplicável, à Instituição do ensaio clínico (vide n.º 3.3.8.).
4.11. Relatório de segurança
4.11.1. Todos os eventos adversos graves (SAEs) devem ser imediatamente notificados ao requerente, excepto aqueles que o protocolo ou outros documentos (e.g. o Manual do Investigador) estabelecem como não necessitando de notificação imediata. As notificações imediatas devem ser seguidas prontamente por relatórios de acompanhamento detalhados, elaborados por escrito. Tanto os relatórios de SAEs como os de acompanhamento devem identificar os códigos de identificação atribuídos aos sujeitos no ensaio clínico, em vez de identificar o nome real, número de documento de identificação e/ou endereço dos sujeitos do ensaio. O investigador deve cumprir os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, notificando às entidades de supervisão, e ao IRB/IEC das reacções adversas graves e inesperadas ao medicamento.
4.11.2. Os eventos adversos e/ou valores anormais laboratoriais, relevantes para a avaliação da segurança e estabelecidos no protocolo do ensaio, devem ser notificados ao requerente em conformidade com os requisitos e prazos definidos no protocolo.
4.11.3. Em relação aos relatórios de óbito, os investigadores devem fornecer ao requerente e ao IRB/IEC outras informações adicionais solicitadas (e.g. relatórios de autópsia e relatórios médicos finais).
4.12. Cessação antecipada ou suspensão do ensaio
Caso o ensaio seja cessado antecipadamente ou suspenso por qualquer motivo, o investigador/a instituição do ensaio clínico deve informar prontamente os sujeitos do ensaio e assegurar que forneça tratamento e acompanhamento adequados aos sujeitos do ensaio. E se for exigível pelos requisitos nos diplomas legais aplicáveis, o investigador deve informar as entidades de supervisão. Além disso:
4.12.1. Se o investigador cessar ou suspender um ensaio sem obtenção do consentimento prévio do requerente, o investigador deve informar a instituição do ensaio clínico, quando aplicável, o requerente/a instituição do ensaio clínico deve informar prontamente o IRB/IEC, justificando detalhadamente, por escrito, a razão da cessação ou suspensão do ensaio;
4.12.2. Se o requerente cessar ou suspender um ensaio clínico (vide n.º 5.21), o investigador deve informar atempadamente a instituição do ensaio clínico, quando aplicável, e o investigador/a instituição do ensaio clínico deve informar atempadamente o IRB/IEC, justificando detalhadamente, por escrito, o motivo da cessação ou suspensão;
4.12.3. Se o IRB/IEC cessar ou suspender um ensaio clínico que tenha sido aprovado, o investigador deve informar atempadamente a instituição do ensaio clínico, quando aplicável, e o requerente, justificando detalhadamente, por escrito, o motivo do encerramento ou suspensão.
4.13. Relatório final do investigador
Após a conclusão do ensaio clínico, os investigadores devem informar a instituição do ensaio clínico (quando aplicável); os investigadores/a instituição do ensaio clínico devem fornecer ao IRB/IEC um resumo dos resultados do ensaio e submeter às entidades de supervisão os relatórios exigidos.
5. Requerente
5.0. Gestão de qualidade
O requerente deve implementar um sistema de gestão da qualidade em todas as fases do ensaio clínico.
O requerente deve concentrar-se nas actividades essenciais do ensaio para garantir a protecção dos sujeitos do ensaio e a confiabilidade dos resultados do ensaio. A gestão de qualidade inclui a concepção do protocolo eficaz do ensaio clínico, os métodos e os procedimentos para a recolha e o tratamento de dados, bem como a recolha de informações essenciais para a tomada de decisões no âmbito do ensaio.
Os métodos para a garantia e o controlo da qualidade do ensaio clínico devem corresponder ao risco inerente ao ensaio e à relevância das informações recolhidas. O requerente deve assegurar a viabilidade de cada etapa do ensaio clínico, evitando procedimentos e métodos de recolha de dados excessivamente complexos. O protocolo, os formulários de relatórios de casos (CRFs) e outros documentos operacionais devem ser elaborados de forma clara, concisa e coerente.
O sistema de gestão de qualidade deve adoptar uma abordagem baseada em riscos, conforme descrita abaixo.
5.0.1. Identificação de processos e dados críticos
Durante a elaboração do protocolo, o requerente deve identificar os processos e os dados críticos para garantir a protecção dos sujeitos do ensaio e a fiabilidade dos resultados do ensaio.
5.0.2. Identificação de risco
O requerente deve identificar os riscos que possam impactar os processos e dados críticos do ensaio. Esses riscos devem ser considerados em dois níveis: no nível sistemático, como os SOPs, os sistemas informáticos e o pessoal; e no nível do ensaio clínico, como a concepção do ensaio, a recolha de dados, os procedimentos de consentimento informado.
5.0.3. Avaliação de risco
O requerente deve avaliar os riscos identificados em relação aos controlos de riscos existentes, considerando:
(1) A probabilidade da ocorrência de erros;
(2) A extensão dos erros passíveis de detecção;
(3) O impacto de tais erros na protecção dos sujeitos do ensaio e na fiabilidade dos resultados do ensaio.
5.0.4. Controlo de risco
O requerente deve identificar os riscos que podem ser reduzidos e/ou considerados admissíveis. As medidas de controlo destinadas à redução dos riscos para níveis aceitáveis devem ser proporcionais à relevância dos riscos. Tais medidas devem ser refletidas na concepção e implementação do protocolo do ensaio, no plano de monitorização, nos acordos que especificam expressamente as funções e responsabilidades de todas as partes, nas medidas de segurança dos sistemas para assegurar a conformidade com os procedimentos operacionais padrão, bem como nas formações relativas aos processos e procedimentos.
O requerente deve estabelecer previamente os limites de tolerância ao risco de qualidade, considerando as características médicas e estatísticas das variáveis, assim como a concepção estatística do ensaio, com o objectivo de identificar problemas sistemáticas que possam comprometer a segurança dos sujeitos do ensaio ou a fiabilidade dos resultados do ensaio. Em caso de detecção de desvios em relação aos limites de tolerância de qualidade previamente estabelecidos, deve ser avaliada a necessidade de adopção de medidas.
5.0.5. Comunicação de risco
O requerente deve registar as actividades de gestão de qualidade, e comunicar as respectivas actividades aos participantes ou às pessoas afectadas, com vista a promover a avaliação de riscos e a melhoria contínua durante a realização de ensaio clínico.
5.0.6. Revisão de risco
O requerente deve proceder à avaliação regular das medidas de controlo de risco, considerando os novos conhecimentos e experiências, com o objectivo de assegurar a validade e a aplicabilidade da gestão da qualidade em vigor.
5.0.7. Relatório de risco
O requerente deve descrever, no relatório do ensaio clínico, os métodos de gestão da qualidade implementados no ensaio e resumir os desvios relevantes em relação aos limites de tolerância de qualidade previamente definidos, bem como as medidas correctivas adoptadas (vide a Secção 9.6 da ICH E3 – Garantia da qualidade quantitativa).
5.1. Garantia e controlo de qualidade
5.1.1. O requerente é responsável por implementação e manutenção dos sistemas de garantia e controlo de qualidade, de acordo com os procedimentos operacionais padrão por escrito, para assegurar que os ensaios sejam realizados e os dados sejam gerados, registados e relatados em conformidade com o protocolo do ensaio, as GCP, os requisitos nos diplomas legais aplicáveis.
5.1.2. O requerente é responsável por obter o consentimento de todas as entidades envolvidas no ensaio clínico, assegurando o acesso directo (vide n.º 1.21) a todos os locais relacionados com o ensaio, aos dados-fonte/documentos-fonte e os relatórios, relacionados com o ensaio para fins de monitorização e auditoria pelo próprio requerente, bem como a inspecção pelas entidades de supervisão local, do país e do exterior.
5.1.3. O controlo de qualidade deve ser aplicado em cada fase do tratamento de dados para garantir que todos os dados sejam fiáveis e que tenham sido tratados correctamente.
5.1.4. Os acordos celebrados entre o requerente e o investigador/a instituição do ensaio clínico, bem como outras entidades envolvidas no ensaio clínico, devem ser em forma escrita, seja como parte integrante do protocolo do ensaio, seja como acordos separados.
5.2. Organização de investigação por contrato (CRO)
5.2.1. O requerente pode delegar uma parte ou a totalidade das obrigações e funções do seu ensaio clínico a uma CRO, porém, o requerente mantém-se como o responsável final pela qualidade e integridade dos dados do ensaio clínico, cabendo à CRO a implementação da garantia de qualidade e do controlo de qualidade.
5.2.2. Quaisquer obrigações e funções relativas ao ensaio clínico, delegadas a CRO e por esta assumidas, devem ser especificadas por escrito.
O requerente deve supervisionar todas as obrigações e funções assumidas pela CRO, incluindo aquelas relacionadas com o ensaio que tenham sido subdelegadas pela CRO a terceiros para a sua execução.
5.2.3. As obrigações e funções que não tenham sido expressamente delegadas à CRO, permanecem a cargo do requerente.
5.2.4. Os requisitos destinados ao requerente na presente especificação são igualmente aplicáveis à CRO que assume as obrigações e funções delegadas pelo requerente.
5.3. Especialista médica
O requerente deve designar profissionais de saúde qualificados para prestar atempadamente consultoria sobre questões médicas relacionadas com o ensaio. Caso necessário, consultores externos podem ser nomeados para desempenhar as funções acima referidas.
5.4. Concepção do ensaio
5.4.1. O requerente deve seleccionar profissionais qualificados (tais como, bioestatísticos, farmacologistas clínicos e médicos clínicos) para a concepção do protocolo do ensaio e dos CRFs, a formulação dos planos de análise estatística, a análise de dados e a elaboração dos relatórios intercalares e finais do ensaio.
5.4.2. Outros princípios de orientação: Protocolo do Ensaio Clínico e as suas Alterações (vide n.º 6.), Princípio de Orientação do ICH para Estrutura e Conteúdo dos Relatórios de Ensaios Clínicos, e outros princípios de orientação da ICH relativos à concepção, protocolo e realização de ensaios.
5.5. Gestão de ensaio, tratamento de dados e conservação de registos
5.5.1. O requerente deve seleccionar pessoal qualificado para supervisionar a realização de ensaio clínico, o tratamento de dados, a verificação de dados, as análises estatísticas e a elaboração de relatórios do ensaio.
5.5.2. O requerente pode estabelecer uma Comissão Independente de Monitorização de Dados (IDMC) para avaliar regularmente o progresso de um ensaio clínico, incluindo os dados de segurança e os indicadores críticos de eficácia, bem como propor ao requerente se pode continuar, modificar ou cessar o ensaio clínico em realização. A IDMC deve dispor de um procedimento operacional por escrito e conservar as actas de todas as reuniões.
5.5.3. Ao utilizar os sistemas electrónicos de gestão de dados do ensaio e/ou sistemas electrónicos remotos de gestão de dados do ensaio, o requerente deve:
(1) Assegurar e registar que os sistemas electrónicos de gestão de dados estão em conformidade com os requisitos previamente definidos pelo requerente quanto à integridade, precisão, fiabilidade e consistência dos dados (e.g. validação de dados);
O requerente deve basear a sua abordagem à validação de tais sistemas na avaliação de risco, levando em consideração as finalidades de utilização previstas para os sistemas e os seus potenciais impactos na protecção dos sujeitos do ensaio e na fiabilidade dos resultados do ensaio.
(2) Ter os SOPs para a utilização desses sistemas;
Os SOPs devem abranger a configuração, instalação e utilização do sistema. Os SOPs devem especificar a validação e os testes de funcionalidade do sistema, a recolha e o tratamento de dados, a manutenção do sistema, as medidas de segurança do sistema, o controlo de mudanças, a cópia de segurança (backup) e a recuperação de dados, o planeamento de contingências e a desactivação. As responsabilidades do requerente, investigador e outros utilizadores dos sistemas electrónicos de gestão de dados devem ser claramente definidas, e a respectiva formação deve ser fornecida aos utilizadores.
(3) Garantir que o sistema electrónico de gestão de dados seja capaz de registar todas as alterações de dados e de não eliminar os dados originais (e.g. manter a trajectória de auditoria, de dados e de edições);
(4) Garantir a segurança do sistema electrónico de gestão de dados e prevenir o acesso não autorizado aos dados;
(5) Conservar a lista dos indivíduos autorizados a realizar alterações nos dados (vide n.os 4.1.5. e 4.9.3.);
(6) Arquivar uma cópia de segurança (backup) adequada dos dados;
(7) Garantir a ocultação, se houver (e.g. manter a ocultação durante a entrada e o tratamento de dados);
(8) Garantir a integridade dos dados, incluindo quaisquer dados que descrevam o contexto, o conteúdo e a estrutura. Quando ocorrerem alterações no sistema electrónico, como actualizações de software ou transferência dos dados, é especialmente importante assegurar a integridade dos dados electrónicos.
5.5.4. Se os dados forem convertidos durante o tratamento de dados, deve garantir que os dados originais de observação possam ser comparados com os dados convertidos.
5.5.5. O requerente deve utilizar o código de identificação inequívoco dos sujeitos do ensaio para identificar todos os dados do ensaio clínico de cada sujeito do ensaio (vide n.º 1.58.).
5.5.6. O requerente, ou outros proprietários dos dados, deve conservar todos os documentos necessários específicos do requerente relacionados com o ensaio (vide n.º 8. Documentos necessários para a realização do ensaio clínico).
5.5.7. O requerente deve conservar todos os documentos necessários específicos do requerente em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis nos países onde o medicamento foi aprovado, e/ou nos países onde o requerente pretenda solicitar aprovação.
5.5.8. Se o requerente cessar o ensaio clínico do medicamento experimental (e.g. para algumas ou todas as indicações terapêuticas, vias de administração ou formas farmacêuticas), o requerente deve conservar todos os documentos necessários específicos do requerente por, pelo menos, 2 anos após a cessação formal ou em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.5.9. Se o requerente cessar o ensaio clínico do medicamento experimental, o requerente deve notificar todos os investigadores/as instituições do ensaio clínico e todas as entidades de supervisão.
5.5.10. Qualquer transferência dos direitos de propriedade dos dados deve ser notificada às entidades de supervisão, em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.5.11. Os documentos necessários do requerente devem ser conservados pelo menos 2 anos, contados a partir da última aprovação de um pedido de comercialização numa região do ICH, até que não haja pedido de comercialização pendentes ou em consideração em nenhuma região do ICH, ou até 2 anos após a cessação formal do desenvolvimento clínico dos medicamentos experimentais. No entanto, esses documentos devem ser conservados por um prazo mais longo, se necessário, de acordo com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis ou conforme o requerente considere necessário.
5.5.12. O requerente deve notificar, por escrito, os investigadores/as instituições do ensaio clínico sobre os requisitos de manutenção dos registos e deve notificar, por escrito, os investigadores/as instituições do ensaio clínico quando os registos relacionados com o ensaio já não forem necessários.
5.6. Selecção de investigadores
5.6.1. O requerente é responsável por seleccionar os investigadores/as instituições do ensaio clínico. Os investigadores devem ter formação e experiência adequadas, e deve possuir recursos suficientes (vide n.os 4.1. e 4.2.) para realizar correctamente os ensaios pelos quais são responsáveis. Se a composição da comissão de coordenação e/ou a selecção de investigadores coordenadores for utilizada em ensaios clínicos multicêntricos, a sua composição e/ou selecção será a responsabilidade do requerente.
5.6.2. Antes da assinatura do acordo com os investigadores/as instituições de ensaio clínico para realizar um ensaio, o requerente deve fornecer aos investigadores/as instituições o protocolo do ensaio e o Manual do Investigador mais actualizado, e disponibilizar tempo suficiente para deliberar o protocolo do ensaio e os materiais relevantes.
5.6.3. O requerente deve obter o consentimento dos investigadores/das instituições do ensaio clínico sobre os seguintes assuntos:
(1) Realizar o ensaio em conformidade com as GCP, os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis (vide n.º 4.1.3.) e o protocolo acordado pelo requerente e com a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC (vide n.º 4.5.1.);
(2) Respeitar os procedimentos para o registo e o relatório de dados;
(3) Aceitar a monitorização, auditoria e inspecção (vide n.º 4.1.4.); e
(4) Conservar os documentos necessários relacionados com o ensaio até que o requerente notifique o investigador/instituição do ensaio clínico que esses registos não são mais necessários (vide n.os 4.9.4. e 5.5.12.).
O requerente e o investigador/instituição do ensaio clínico devem assinar o protocolo, ou um documento alternativo, para confirmar tal acordo.
5.7. Distribuição de responsabilidades
Antes de iniciar o ensaio, o requerente deve definir, estabelecer e distribuir as responsabilidades e as funções relacionadas com o ensaio.
5.8. Indemnização aos sujeitos do ensaio e aos investigadores
5.8.1. Se for exigido pelos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, o requerente deve fornecer seguro ou indemnizações legais e financeiras ao investigador/à instituição do ensaio clínico pelas reclamações decorrentes do ensaio, excepto as decorrentes por causa do erro médico ou da negligência do investigador/da instituição do ensaio clínico.
5.8.2. As políticas e os procedimentos do requerente devem assumir os custos do tratamento dos sujeitos do ensaio no caso de danos relacionados com o ensaio clínico em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.8.3. Quando os sujeitos do ensaio receberem indemnização, os meios e métodos da indemnização devem cumprir os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.9. Finanças
Os assuntos financeiros do ensaio devem ser definidos no acordo entre os requerentes e os investigadores/as instituições do ensaio clínico.
5.10. Notificação ou pedido para as entidades de supervisão
Antes de iniciar os ensaios clínicos, o requerente (ou o requerente e o investigador, se requerido pelos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis) deve apresentar os pedidos necessários para os ensaios às devidas entidades de supervisão para revisão, aceitação e/ou permissão de acordo com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis para iniciar os ensaios clínicos. Qualquer notificação/pedido deve ser datado e conter informações suficientes para identificar o protocolo.
5.11. Confirmação da revisão pelo IRB/IEC
5.11.1. O requerente deve obter as seguintes informações junto do investigador/da instituição do ensaio clínico:
(1) O nome e endereço do IRB/IEC do investigador/da instituição do ensaio clínico;
(2) Uma declaração de que a composição e o funcionamento do IRB/IEC estão em conformidade com as GCP e com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis;
(3) Documentação da aprovação/parecer favorável do IRB/IEC. Se solicitado pelo requerente, uma cópia actualizada do protocolo, termo de consentimento informado e quaisquer outras informações por escrito a serem fornecidas aos sujeitos do ensaio, procedimentos de recrutamento dos sujeitos, e documentos relacionados com pagamentos e indemnização feitas aos sujeitos, e quaisquer outros documentos que o IRB/IEC possa ter requisitado.
5.11.2. Se o IRB/IEC condicionar a sua aprovação/parecer favorável às modificações em qualquer aspecto do ensaio, como modificações no protocolo, no termo de consentimento informado e em quaisquer outras informações por escrito a serem fornecidas aos sujeitos do ensaio, e outros procedimentos, o requerente deve obter junto do investigador/da instituição do ensaio clínico uma cópia das modificações feitas e a data da aprovação/parecer favorável do IRB/IEC.
5.11.3. O requerente deve obter junto do investigador/da instituição do ensaio clínico a documentação de nova aprovação/reavaliação do IRB/IEC com o parecer favorável e a data, bem como a documentação com a retirada ou suspensão da aprovação/parecer favorável e a data.
5.12. Informações sobre os medicamentos experimentais
5.12.1. No planeamento do ensaio, o requerente deve dispor de suficientes dados sobre a segurança e a eficácia de ensaios não clínicos e/ou clínicos para suportar a via de administração, as dosagens e a duração de administração contínua adoptadas na população do ensaio.
5.12.2. Quando forem obtidas novas informações significativas, o requerente deve actualizar atempadamente o Manual do Investigador (vide n.º 7. do Manual do investigador).
5.13. Fabrico, embalagem, rotulagem e codificação de medicamentos experimentais
5.13.1. O requerente deve garantir que os medicamentos experimentais (incluindo os comparadores activos e placebo) têm características adequadas à fase de desenvolvimento dos produtos, são fabricados de acordo com as disposições adequadas às GMP e são codificados e rotulados de uma forma que mantenha o estado oculto no ensaio de ocultação. Além disso, a rotulagem deve cumprir os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.13.2. O requerente deve especificar claramente, para os medicamentos experimentais, os requisitos sobre a temperatura de armazenamento, as condições de armazenamento (e.g. a protecção contra a luz), os tempos de armazenamento, o fluido e o procedimento de reconstituição dos medicamentos, e os dispositivos para infusão dos medicamentos, se houver. O requerente deve informar todo o pessoal envolvido no ensaio, (e.g. monitores, investigadores, farmacêuticos, pessoal de armazenamento de medicamentos) sobre os tais requisitos.
5.13.3. Os medicamentos experimentais devem ser embalados para evitar contaminação e deterioração durante o transporte e o armazenamento.
5.13.4. Nos ensaios de ocultação, o sistema de codificação dos medicamentos experimentais deve incluir um mecanismo que permita identificar rapidamente os medicamentos envolvidos no caso de emergência médica, mas que não permita quebras não detectáveis da ocultação.
5.13.5. Se houver alterações significativas na formulação dos medicamentos experimentais ou dos medicamentos de comparação durante o desenvolvimento clínico, devem ser realizados estudos adicionais (e.g. estabilidade, taxa de dissolução e biodisponibilidade) antes de aplicar a nova formulação nos ensaios clínicos, para avaliar se as mudanças poderão alterar significativamente o perfil farmacocinético do medicamento.
5.14. Fornecimento e gestão de medicamentos experimentais
5.14.1. O requerente é responsável por fornecer os medicamentos experimentais para os investigadores/as instituições do ensaio clínico.
5.14.2. O requerente não deve fornecer os medicamentos experimentais para o investigador/a instituição do ensaio clínico antes de obter todos os documentos necessários (e.g. a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC e das entidades de supervisão).
5.14.3. O requerente deve garantir que os procedimentos operacionais por escrito incluam as instruções que o investigador/a instituição do ensaio clínico deve seguir para o tratamento e armazenamento dos medicamentos experimentais e os documentos relevantes. Os procedimentos devem instruir sobre a recepção, o tratamento, o armazenamento, a dispensação e a recolha adequados e seguros de medicamentos não utilizados pelos sujeitos do ensaio, e a sua devolução ao requerente (ou a forma de disposição se autorizado pelo requerente e em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis).
5.14.4. O requerente deve:
(1) Assegurar a entrega atempada de medicamentos experimentais aos investigadores.
(2) Conservar os registos de transporte, recepção, distribuição, recolha e destruição dos medicamentos experimentais (vide n.º 8. Documentos necessários para a realização do ensaio clínico);
(3) Manter um sistema de gestão para a recolha dos medicamentos experimentais e para os respectivos registos (e.g. a recolha dos produtos defeituosos, a recolha após a conclusão do ensaio e a recolha dos medicamentos expirados);
(4) Manter um sistema para a disposição dos medicamentos experimentais não utilizados e para os respectivos registos.
5.14.5. O requerente deve:
(1) Adoptar medidas para garantir a estabilidade dos medicamentos experimentais durante o ensaio;
(2) Manter quantidades suficientes dos medicamentos experimentais para reconfirmar as especificações, caso necessário, e conservar os registos das análises e características das amostras dos lotes. Na medida em que a estabilidade o permita, as amostras devem ser guardadas até o final da análise dos dados do ensaio ou até ao prazo dos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, consoante o que representar o prazo mais longo.
5.15. Acesso aos registos
5.15.1. O requerente deve garantir que seja especificado no protocolo do ensaio ou em outro acordo por escrito que os investigadores/as instituições do ensaio clínico permitirão a monitorização, auditoria, revisão do IRB/IEC e inspecção pelas entidades de supervisão relacionados com o ensaio, concedendo acesso directo aos dados-fonte/documentos-fonte.
5.15.2. O requerente deve verificar que cada sujeito do ensaio consentiu, por escrito, com o acesso directo aos seus registos médicos originais durante a realização de monitorização, auditoria, revisão do IRB/IEC e inspecção pelas entidades de supervisão relacionados com o ensaio clínico.
5.16. Informações de segurança
5.16.1. O requerente é responsável pela avaliação contínua da segurança dos medicamentos experimentais.
5.16.2. O requerente deve notificar atempadamente os investigadores/as instituições do ensaio clínico e as entidades de supervisão sobre quaisquer problemas detectados no ensaio clínico que possam afectar a segurança dos sujeitos do ensaio, a realização do ensaio, ou alterar a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC para a continuação do ensaio.
5.17. Relatório de reacção adversa ao medicamento
5.17.1. O requerente deve notificar rapidamente todos os investigadores/as instituições do ensaio clínico envolvidos, o IRB/IEC (se exigido) e as entidades de supervisão de todas as reacções adversas graves e inesperadas aos medicamentos.
5.17.2. As notificações expeditas devem cumprir os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis e com o Princípio de Orientação do ICH para Gestão de Dados de Segurança Clínica: Definições e Padrões para Relatórios Expeditos.
5.17.3. O requerente deve apresentar às entidades de supervisão todas as actualizações de segurança e relatórios periódicos, de acordo com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.18. Monitorização
5.18.1. Finalidade
A finalidade da monitorização do ensaio é verificar que:
(1) Os direitos e o bem-estar dos sujeitos do ensaio estão protegidos;
(2) Os dados relatados do ensaio são precisos e completos, podendo ser verificados a partir dos documentos-fonte;
(3) A realização do ensaio está em conformidade com o protocolo do ensaio e as suas alterações aprovadas e vigentes, com as GCP e com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.18.2. Selecção e qualificação de monitores
(1) Os monitores devem ser nomeados pelo requerente;
(2) Os monitores devem ter formação correspondente e possuir conhecimentos científicos e/ou clínicos necessários para monitorizar adequadamente o ensaio. As qualificações dos monitores devem ser registadas;
(3) Os monitores devem estar familiarizados com os medicamentos experimentais, o protocolo do ensaio, o termo de consentimento informado e quaisquer outras informações escritas a serem fornecidas aos sujeitos do ensaio, os SOPs do requerente, as GCP e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.18.3. Âmbito e natureza da monitorização
O requerente deve garantir que os ensaios sejam adequadamente monitorados. O requerente deve determinar o âmbito e natureza adequados da monitorização. A determinação do âmbito e natureza da monitorização deve basear-se em considerações tais como objectivo, finalidade, concepção, complexidade, ocultação, tamanho da amostra e parâmetros de avaliação final do ensaio. Geralmente, é necessário realizar monitorização in loco, antes do início do ensaio, durante a sua realização e após a sua conclusão. Nas circunstâncias excepcionais, o requerente pode determinar que a monitorização centralizada, juntamente com os procedimentos tais como a formação e as reuniões com os investigadores, e orientações amplas por escrito, a fim de garantir a realização apropriada do ensaio em conformidade com as GCP. A amostragem estatística pode ser um método adaptável para seleccionar os dados a serem verificados.
O requerente deve estabelecer uma abordagem sistemática, priorizada e baseada na avaliação de risco, para realizar a monitorização do ensaio clínico. O âmbito e natureza da monitorização descrita neste ponto tem certa flexibilidade, com o objectivo de permitir a adopção de diferentes abordagens para aumentar a eficácia e a eficiência da monitorização. O requerente pode optar por monitorização in loco, uma combinação de monitorização in loco e centralizada, ou, se justificável, monitorização centralizada. O requerente deve registar a fundamentação da estratégia de monitorização escolhida (e.g. no plano de monitorização).
A monitorização in loco é realizada nos locais nos quais o ensaio clínico está a ser realizado. A monitorização centralizada é uma avaliação remota dos dados acumulados, realizada atempadamente e apoiada por pessoas devidamente qualificadas e formadas (e.g. os gestores de dados e os bioestatísticos).
Os processos de monitorização centralizada oferecem capacidades de monitorização adicionais que complementa a monitorização in loco, podem reduzir o âmbito e/ou a frequência da monitorização in loco e ajudar a distinguir entre dados confiáveis e dados potencialmente não confiáveis.
A revisão, que pode incluir análises estatísticas, de dados acumulados da monitorização centralizada, pode ser usada para:
(1) Identificar os dados em falta, os dados inconsistentes, os dados anormais, a ausência inesperada de variabilidade e os desvios do protocolo do ensaio;
(2) Examinar as tendências dos dados, tais como o intervalo, consistência e variabilidade dos dados nas instituições do ensaio e entre diferentes instituições do ensaio;
(3) Avaliar os erros sistemáticos e significativos na recolha e relato de dados numa instituição do ensaio ou entre diferentes instituições do ensaio, ou o potencial problema com a manipulação de dados e a integridade de dados;
(4) Analisar as características e as métricas de desempenho de cada instituição do ensaio;
(5) Seleccionar os lugares e/ou processos da monitorização in loco.
5.18.4. Responsabilidades do monitor
Os monitores devem, seguindo os requisitos do requerente, garantir que o ensaio seja adequadamente realizado e registado conforme as seguintes medidas relevantes e necessárias para o ensaio e o local do ensaio:
(1) Os monitores são principais pessoas de contacto entre o requerente e os investigadores;
(2) Verificar se os investigadores possuem as qualificações e recursos adequados (vide n.os 4.1., 4.2. e 5.6.) e mantêm a sua adequação durante todo o período do ensaio; que as instalações, incluindo os laboratórios, equipamentos e pessoal são adequados para a realização do ensaio de forma segura e adequada e mantêm a sua adequação durante todo o período do ensaio;
(3) Verificar os medicamentos experimentais, incluindo:
(i) O tempo e as condições de armazenamento são aceitáveis e o fornecimento é suficiente durante todo o ensaio;
(ii) Os medicamentos experimentais são fornecidos apenas aos sujeitos do ensaio elegíveis e nas doses especificadas no protocolo do ensaio;
(iii) Os sujeitos do ensaio recebem instruções necessárias para o uso, tratamento, armazenamento e devolução adequados dos medicamentos experimentais;
(iv) A recepção, uso e devolução dos medicamentos experimentais nos locais do ensaio são controlados e registados adequadamente;
(v) A disposição dos medicamentos experimentais não utilizados nos locais do ensaio está em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis e com os do requerente.
(4) Verificar se os investigadores cumprem o protocolo do ensaio apreciado e aprovado e as suas alterações no protocolo, se houver;
(5) Assegurar que todos os sujeitos do ensaio assinaram o termo de consentimento informado antes da participação no ensaio;
(6) Assegurar que os investigadores recebem o Manual do Investigador actualizado, todos os documentos relacionados com o ensaio e os materiais do ensaio necessários para realizar adequadamente o ensaio e cumprir os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis;
(7) Assegurar que os investigadores e o pessoal relevante do ensaio estão adequadamente informados sobre os assuntos relacionados com o ensaio clínico;
(8) Verificar se os investigadores e o pessoal do ensaio desempenham as funções especificadas em conformidade com o protocolo do ensaio e outros acordos por escrito assinados entre o requerente e os investigadores/as instituições do ensaio clínico, e essas funções não foram delegadas para indivíduos não autorizados;
(9) Verificar se os investigadores apenas recrutam sujeitos de ensaio elegíveis;
(10) Relatar a taxa de recrutamento de sujeitos do ensaio;
(11) Assegurar que os documentos-fonte e outros registos do ensaio são precisos, completos, actualizados em tempo real e devidamente mantidos;
(12) Verificar se os investigadores fornecem todos os relatórios, notificações, pedidos e submissões necessárias, e se esses documentos fornecidos são precisos, completos, oportunos e legíveis, com datas e informações para identificar o ensaio;
(13) Verificar a precisão e integralidade de entrada no CRF e compará-la com os documentos-fonte e outros registos relacionados com o ensaio. O monitor deve verificar especificamente se:
(i) Os dados requeridos pelo protocolo do ensaio são relatados com precisão nos CRFs e são consistentes com os documentos-fonte;
(ii) As modificações nas doses e/ou terapias estão bem documentadas para cada sujeito do ensaio;
(iii) Os eventos adversos, as medicações concomitantes e as complicações estão relatadas em conformidade com o protocolo do ensaio nos CRFs;
(iv) As faltas de visitas dos sujeitos do ensaio, os testes e os exames que não são realizados estão claramente relatados nos CRFs;
(v) As retiradas de sujeitos do ensaio seleccionados são registadas e explicadas nos CRFs.
(14) Informar os investigadores de qualquer erro, omissão ou ilegibilidade nos dados preenchidos no CRF. Os monitores devem garantir que as devidas correcções, adições ou exclusões são feitos pelos investigadores ou pelo pessoal relevante do ensaio autorizado e que são registadas com a assinatura do modificador, a data de modificação junto com a justificação de modificação, se necessário. Essa autorização deve ser registada;
(15) Confirmar que os eventos adversos são devidamente notificados dentro dos prazos previstos, de acordo com os requisitos das GCP, do protocolo do ensaio, do IRB/IEC, do requerente e dos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis;
(16) Confirmar que os investigadores conservam os documentos necessários (vide n.º 8. Documentos necessários para a realização do ensaio clínico);
(17) Comunicar com os investigadores sobre os desvios do protocolo, dos SOPs, das GCP e dos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, e tomar medidas adequadas para prevenir a recorrência dos desvios detectados.
5.18.5. Procedimentos de monitorização
Os monitores devem seguir os SOPs por escrito estabelecidos pelo requerente, assim como os procedimentos específicos estabelecidos para a monitorização de um ensaio específico.
5.18.6. Relatório de monitorização
(1) Os monitores devem apresentar um relatório por escrito para o requerente após cada visita in loco ou comunicação relacionada ao ensaio;
(2) O relatório deve incluir a data e o local da monitorização, o nome do monitor e do investigador e outros indivíduos contactados pelo monitor;
(3) O relatório deve incluir um resumo do que o monitor revisou e as declarações do monitor relativas às descobertas/factos significativos, bem como os desvios e deficiências, as conclusões da monitorização e as medidas tomadas ou a serem tomadas e/ou acções recomendadas para garantir que o ensaio está em conformidade com o protocolo do ensaio;
(4) A revisão e o acompanhamento do relatório de monitorização por parte do requerente devem ser registados pelo representante designado do requerente.
Os relatórios de monitorização in loco e/ou de centralizada devem ser fornecidos atempadamente ao requerente (incluindo a gerência adequada e o pessoal responsável pela supervisão do ensaio e do local) para a revisão e o acompanhamento. Os resultados das actividades de monitorização devem incluir detalhes suficientes para verificar o cumprimento do plano de monitorização. As actividades de monitorização centralizada devem ser relatadas regularmente e os respectivos relatórios podem ser independentes dos relatórios de monitorização in loco.
5.18.7. Plano de monitorização
O requerente deve elaborar um plano de monitorização baseado em considerações da protecção dos sujeitos do ensaio específicos e dos riscos para a integridade dos dados. O plano de monitorização deve descrever as estratégias de monitorização, as responsabilidades de monitorização para todas as partes envolvidas, os vários métodos de monitorização a serem usados e a fundamentação do seu uso. O plano também deve salientar a monitorização dos dados e processos críticos, e atenção especial deve ser dada às práticas clínicas não rotineiras e à sua necessidade de formação adicional. O plano de monitorização deve fazer referência às políticas e aos procedimentos aplicáveis.
5.19. Auditoria
Como parte da implementação da garantia da qualidade, os requerentes devem ter em consideração os seguintes assuntos aquando da realização de auditorias:
5.19.1. Finalidade
A auditoria do requerente é independente e separada das funções de monitorização de rotina e do controlo de qualidade, e a sua finalidade é avaliar a realização do ensaio e o cumprimento do protocolo do ensaio, dos SOPs, das GCP e dos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
5.19.2. Selecção e qualificação dos auditores
(1) O requerente deve nomear indivíduos independentes dos ensaios clínicos/sistemas para realizar as auditorias;
(2) O requerente deve garantir que os auditores são qualificados por meio de formação adequada e experiência em matéria de auditoria, podendo desempenhar eficazmente as funções de auditoria. As qualificações dos auditores devem ser registadas.
5.19.3. Procedimentos de auditoria
(1) O requerente deve garantir que a auditoria de ensaios clínicos/sistemas é realizada em conformidade com os procedimentos por escrito do requerente, incluindo os itens de auditoria, os métodos de auditoria, a frequência de auditoria e a forma e conteúdo dos relatórios de auditoria;
(2) O requerente deve elaborar o plano e os procedimentos de auditoria com base na importância das informações apresentadas às entidades de supervisão, no número de sujeitos no ensaio, no tipo e complexidade do ensaio, no nível de riscos que afecta os sujeitos do ensaio e em quaisquer outros problemas identificados;
(3) As observações e problemas encontrados no processo de auditoria pelos auditores devem ser registados por escrito;
(4) A fim de manter a independência e o valor da função de auditoria, as entidades de supervisão não devem solicitar regularmente a apresentação dos relatórios de auditoria. No entanto, se houver provas de incumprimento grave das GCP ou durante os processos judiciais, as entidades de supervisão podem solicitar acesso ao relatório de auditoria, consoante as circunstâncias concretas;
(5) Quando solicitado pelos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, os requerentes devem fornecer um certificado de auditoria.
5.20. Incumprimento
5.20.1. Em caso de incumprimento do protocolo do ensaio, dos SOPs, das GCP e dos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis pelos investigadores/instituições do ensaio clínico ou pelo pessoal do requerente, o requerente deve tomar imediatamente medidas para garantir o cumprimento do ensaio clínico.
Se for encontrado um incumprimento que afecte significativamente ou tenha o potencial de afectar significativamente a protecção dos sujeitos do ensaio ou a fiabilidade dos dados do ensaio, o requerente deve efectuar uma análise de causa raiz e tomar medidas correctivas e preventivas adequadas.
5.20.2. Se a monitorização e/ou auditoria identificar um incumprimento grave ou persistente por parte de investigadores/instituições do ensaio clínico, o requerente deve cessar a participação no ensaio dos respectivos investigadores/instituições do ensaio clínico. Quando a participação dos investigadores/instituições do ensaio clínico for cessada devido a um incumprimento, o requerente deve notificar prontamente as entidades de supervisão.
5.21. Cessação antecipada ou suspensão do ensaio
Se o ensaio for antecipadamente cessado ou suspenso, o requerente deve informar prontamente os investigadores/as instituições do ensaio clínico e as entidades de supervisão, justificando os motivos. Quando exigido pelos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis, o requerente ou os investigadores/as instituições do ensaio clínico devem informar prontamente o IRB/IEC e justificar a cessação antecipada ou a suspensão.
5.22. Relatórios do ensaio/estudo clínico
Quando o ensaio for concluído ou antecipadamente cessado, o requerente deve assegurar que os relatórios do ensaio clínico são apresentados às entidades de supervisão em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis. O requerente também deve assegurar que os relatórios do ensaio clínico utilizados para os pedidos de comercialização estão em conformidade com o Princípio de Orientação do ICH para Estrutura e Conteúdo dos Relatórios de Ensaio Clínico. (Nota: O Princípio de Orientação do ICH para Estrutura e Conteúdo dos Relatórios de Ensaio Clínico indica que, em determinadas circunstâncias, os relatórios abreviados do estudo podem ser aceitáveis.
5.23. Ensaio multicêntrico
Para os ensaios multicêntricos, o requerente deve garantir que:
5.23.1. Todos os investigadores que realizam o ensaio devem cumprir rigorosamente o protocolo do ensaio acordado pelo requerente e, se necessário, pelas entidades de supervisão, e com a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC.
5.23.2. Os CRFs são concebidos para recolher os dados requeridos em todos os locais do ensaio multicêntrico. Para aqueles investigadores que estão a recolher os dados adicionais, devem ser fornecidos os CRFs complementares para recolher os dados adicionais.
5.23.3. Antes do início do ensaio, as responsabilidades dos investigadores coordenadores e dos outros investigadores participantes devem ser registadas por escrito.
5.23.4. Todos os investigadores que realizam o ensaio são informados de que devem cumprir o protocolo do ensaio, seguir os padrões uniformizados para a avaliação de dados clínicos e laboratoriais e preencher os CRFs.
5.23.5. A comunicação entre os investigadores é facilitada.
6. Protocolo do ensaio clínico e suas alterações
O conteúdo do protocolo do ensaio inclui geralmente os seguintes temas. Se as informações forem relevantes para instituições do ensaio individuais, podem ser fornecidas numa página separada do protocolo do ensaio ou descritas num acordo separado. Algumas das informações listadas abaixo podem ser incluídas noutros documentos de referência do protocolo do ensaio, como o Manual do Investigador.
6.1. Informações gerais
6.1.1. O título, número, e data do protocolo do ensaio. Quaisquer alterações devem ser acompanhadas de um número de versão e uma data de alteração.
6.1.2. O nome e endereço do requerente e do monitor (se diferente do requerente).
6.1.3. O nome e cargo da pessoa autorizada pelo requerente para assinar o protocolo do ensaio e as suas alterações.
6.1.4. O nome, cargo, endereço e número de telefone da especialista médica (ou dentista, se aplicável) do requerente;
6.1.5. O nome e cargo do investigador que é responsável pela realização do ensaio, assim como o endereço e número de telefone do local do ensaio.
6.1.6. O nome, cargo, endereço e número de telefone do médico qualificado (ou dentista, se aplicável) que é responsável por todas as decisões médicas (ou odontológicas) relacionadas com o local do ensaio (se diferente do investigador).
6.1.7. O nome e endereço do laboratório clínico, outros departamentos médicos e/ou técnicos, e/ou outras instituições envolvidas no ensaio.
6.2. Informações básicas
6.2.1. O nome e a descrição dos medicamentos experimentais.
6.2.2. O resumo dos resultados de estudos não clínicos com potencial significado clínico e de ensaios clínicos relevantes.
6.2.3. O resumo dos riscos e benefícios conhecidos e potenciais, se houver, para os sujeitos do ensaio.
6.2.4. A descrição e a justificação da via de administração, da dosagem, do regime de dosagem e do período de tratamento dos medicamentos experimentais;
6.2.5. A declaração de que o ensaio será realizado de acordo com o protocolo do ensaio, as GCP e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
6.2.6. A descrição do grupo-alvo do ensaio.
6.2.7. A documentação de referência e os dados que são relevantes para o ensaio e que fornecem as informações básicas para o mesmo.
6.3. Objectivos e finalidade do ensaio
A descrição detalhada dos objectivos e da finalidade do ensaio.
6.4. Concepção do ensaio
A natureza científica do ensaio e a credibilidade dos dados do ensaio dependem substancialmente da concepção do ensaio, a descrição da concepção do ensaio deve incluir:
6.4.1. A descrição concreta dos parâmetros de avaliação final primários e secundários (se houver) do ensaio clínico.
6.4.2. A descrição do tipo/concepção do ensaio a ser realizado (e.g. dupla ocultação, controlado por placebo, concepção de grupo paralelo) e um diagrama esquemático da concepção, procedimentos e fases do ensaio.
6.4.3. A descrição das medidas tomadas para reduzir ou evitar o desvio, incluindo:
(1) Randomização;
(2) Ocultação.
6.4.4. A descrição dos métodos de tratamento do ensaio e da dosagem e regime de dosagem dos medicamentos experimentais; a descrição da forma farmacêutica, da embalagem e da rotulagem dos medicamentos experimentais;
6.4.5. A duração prevista da participação do ensaio por parte dos sujeitos do ensaio e a descrição da sequência e duração de todas as fases do ensaio, incluindo o acompanhamento, se houver.
6.4.6. A descrição do.“critérios para a suspensão” e do.“critérios para a cessação” para sujeitos do ensaio individuais, partes do ensaio ou todo o ensaio.
6.4.7. Os procedimentos de contabilidade para os medicamentos experimentais, incluindo o placebo e os medicamentos de comparação, se houver.
6.4.8. A manutenção dos códigos de randomização do tratamento do ensaio e procedimentos de quebra de ocultação.
6.4.9. A especificação de quais dados do ensaio que devem ser registados directamente nos CRFs (ou seja, sem registos prévios escritos ou electrónicos) e ser considerados como dados-fonte.
6.5. Selecção e retirada de sujeitos do ensaio
6.5.1. Os critérios de inclusão de sujeitos do ensaio.
6.5.2. Os critérios de exclusão de sujeitos do ensaio.
6.5.3. Os critérios (ou seja, cessação do tratamento com o medicamento experimental/tratamento do ensaio) e procedimentos para a retirada de sujeitos do ensaio que devem especificar:
(1) Quando e como retirar sujeitos do ensaio do tratamento do ensaio/tratamento com o medicamento experimental;
(2) O tipo e momento do tempo dos dados a serem recolhidos para os sujeitos retirados do ensaio;
(3) Se e como, os sujeitos do ensaio devem ser substituídos;
(4) O acompanhamento subsequente dos sujeitos do ensaio retirados do tratamento do ensaio/tratamento com o medicamento experimental.
6.6. Tratamento de sujeitos do ensaio
6.6.1. Os tratamentos a serem administrados, incluindo o nome de todos os medicamentos experimentais, dosagem, regime de dosagem, via/método de administração e duração de tratamento, bem como período de acompanhamento subsequente dos sujeitos do ensaio para cada tratamento com o medicamento experimental/grupo de tratamento do ensaio;
6.6.2. Os medicamentos ou tratamentos permitidos (incluindo os medicamentos de resgate) e proibidos antes de e/ou durante o ensaio;
6.6.3. Os procedimentos para monitorizar o cumprimento dos sujeitos do ensaio.
6.7. Avaliação da eficácia
6.7.1. A descrição dos indicadores de eficácia.
6.7.2. Os métodos e o momento do tempo para avaliação, registo e análise dos indicadores de eficácia.
6.8. Avaliação de segurança
6.8.1. A descrição dos indicadores de segurança.
6.8.2. Os métodos e o momento do tempo para avaliação, registo e análise dos indicadores de segurança.
6.8.3. Os procedimentos de registo e notificação dos eventos adversos e complicações.
6.8.4. O modo e a duração do acompanhamento de sujeitos do ensaio após a ocorrência dos eventos adversos.
6.9. Estatísticas
6.9.1. A descrição dos métodos estatísticos, incluindo o momento do tempo de quaisquer análises intercalares planeadas.
6.9.2. O tamanho da amostra de sujeitos do ensaio planeados para inclusão. No caso de ensaios multicêntricos, deve ser especificado o tamanho da amostra de sujeitos do ensaio planeados a incluir em cada local do ensaio. O motivo para a escolha do tamanho da amostra, incluindo reflexões sobre (ou cálculos de) o poder do ensaio e justificação clínica.
6.9.3. O nível de significância dos testes estatísticos a ser utilizados.
6.9.4. Os critérios para a cessação do ensaio.
6.9.5. Os procedimentos para contabilizar os dados em falta, dados não utilizados e dados espúrios.
6.9.6. Os procedimentos para a comunicação de desvios do plano de análise estatística original (qualquer desvio do plano de análise estatística original deve ser devidamente descrito e justificado no protocolo do ensaio e/ou no relatório final).
6.9.7. A selecção dos sujeitos do ensaio a serem incluídos nas análises estatísticas (e.g. todos os sujeitos do ensaio randomizados, todos os sujeitos do ensaio que tomaram os medicamentos experimentais, todos os sujeitos do ensaio elegíveis para inclusão e todos os sujeitos do ensaio avaliáveis para os resultados do ensaio clínico).
6.10. Acesso directo aos dados-fonte/documentos-fonte
O requerente deve garantir que seja especificado no protocolo do ensaio ou em outro acordo por escrito que os investigadores/as instituições do ensaio clínico permitirão a monitorização, auditoria, revisão do IRB/IEC e inspecção pelas entidades de supervisão relacionados com o ensaio, concedendo acesso directo aos dados-fonte/documentos-fonte.
6.11. Controlo da qualidade e garantia de qualidade
6.12. Ética
A descrição das considerações éticas relacionadas com ensaio.
6.13. Tratamento de dados e conservação de registos
6.14. Finanças e seguros
Finanças e seguro, caso não sejam indicados num acordo separado.
6.15. Princípios de publicação
Princípios de publicação de ensaios clínicos, caso não sejam indicados num acordo separado.
6.16. Informações suplementares
(Nota: Uma vez que o protocolo do ensaio e o relatório do ensaio/estudo clínico estão estreitamente relacionados, podem ser encontradas mais informações relevantes no Princípio de Orientação do ICH para Estrutura e Conteúdo dos Relatórios de Ensaio Clínico.)
7. Manual do Investigador
7.1. Introdução
O Manual do Investigador é uma compilação de informações clínicas e não clínicas sobre os medicamentos experimentais que são relevantes para o ensaio em seres humanos. A sua finalidade é fornecer informações suficientes aos investigadores e outros indivíduos envolvidos no ensaio para facilitar a sua compreensão e o seu cumprimento dos vários elementos essenciais contidos no protocolo do ensaio, tais como a dosagem de administração, a frequência/intervalo de administração, o modo de administração e os procedimentos de monitorização da segurança. O Manual do Investigador também fornece informações para apoiar a gestão clínica dos sujeitos do ensaio durante o ensaio clínico. A compilação do Manual do Investigador deve ser simples, concisa, objectiva, equilibrada e não promocional, para que os médicos clínicos e os potenciais investigadores possam compreender o conteúdo e fazer uma avaliação imparcial dos riscos e benefícios sobre a adequação da proposta de ensaio. Por este motivo, o pessoal médico qualificado deve geralmente participar na compilação de um Manual do Investigador, mas o seu conteúdo deve ser confirmado por peritos no domínio relevante que geraram os dados.
A presente norma indica as informações mínimas que devem ser incluídas num Manual do Investigador e fornece sugestões para a sua apresentação. O tipo e o âmbito das informações disponíveis variam consoante as diferentes fases de desenvolvimento do medicamento experimental. O conteúdo do Manual do Investigador pode ser simplificado se o medicamento experimental for comercializado e a sua farmacologia for amplamente compreendida pelos profissionais de saúde. Se o livrete, o folheto informativo ou a rotulagem do produto já contiverem informações actualizadas, abrangentes e detalhadas sobre o medicamento experimental, as informações relevantes podem ser utilizadas como alternativas para uma parte adequada do Manual do Investigador, com a autorização das entidades de supervisão. Se estiver a ser estudada uma nova indicação para um medicamento comercializado, deve ser elaborado um Manual do Investigador para a nova indicação. O Manual do Investigador deve ser revisto pelo menos uma vez anualmente e revisado, se necessário, de acordo com os procedimentos por escrito do requerente. A frequência das revisões depende da fase de desenvolvimento do medicamento e da disponibilidade de novas informações relevantes. No entanto, conforme exigido pelas GCP, se forem obtidas novas informações sobre um medicamento que sejam de importância significativa, estas devem ser comunicadas aos investigadores antes da atualização do Manual do Investigador e, se necessário, comunicadas ao IRB/IEC e/ou às entidades de supervisão.
Em geral, o requerente deve ser responsável por fornecer a versão mais actualizada do Manual do Investigador aos investigadores, e os investigadores são responsáveis por fornecer a versão mais actualizada do Manual do Investigador ao IRB/IEC responsável. No caso de um ensaio ser requerido por um investigador, o requerente-investigador deve verificar se é possível obter um manual junto do fabricante. Se o medicamento experimental for fornecido pelo requerente-investigador, este deve fornecer as informações necessárias ao pessoal relevante que realiza o ensaio. Como alternativa, se não for possível elaborar um Manual do Investigador formal, o requerente-investigador deve alargar as informações básicas do protocolo do ensaio de modo a incluir, no mínimo, as informações actualizadas descritas nesta norma.
7.2. Regra geral
O Manual do Investigador deve incluir:
7.2.1. Página de rosto
A página de rosto deve conter o nome do requerente, as informações de identificação do medicamento experimental (incluindo o código do estudo, o nome químico, o nome genérico aprovado e o nome comercial), o número de edição, a data de publicação, o número de edição de substituição e a data de substituição, vide o exemplo no Apêndice 1.
7.2.2. Declaração de confidencialidade
O requerente pode fornecer uma declaração que instrua o investigador/destinatário a tratar o Manual do Investigador como um documento confidencial para uso exclusivo da equipa do investigador do IRB/IEC.
7.3. Conteúdo do Manual do Investigador
O Manual do Investigador dever conter as seguintes secções, cada uma com referências à literatura onde for adequado:
7.3.1. Índice
Vide o exemplo no Apêndice 2.
7.3.2. Resumo
O resume deve destacar as informações significativas sobre a física, química, farmacêutica, farmacologia, toxicologia, farmacocinética, metabolismo e clínica no processo de desenvolvimento dos medicamentos experimentais, geralmente não ultrapassando duas páginas.
7.3.3. Prefácio
Deve-se apresentar brevemente o nome químico dos medicamentos experimentais (assim como o nome genérico aprovado e o nome comercial aprovado), todas as substâncias dos ingredientes activos, classificação farmacológica, e a posição prevista (e.g. vantagens) do mesmo tipo dos medicamentos; a fundamentação da realização dos ensaios clínicos dos medicamentos experimentais, bem como as indicações profilácticas, diagnósticas e terapêuticas previstas. No prefácio, devem ser descritos os métodos gerais para avaliar os medicamentos experimentais.
7.3.4. Propriedades físicas, químicas, farmacêuticas e formulações
Devem ser descritas claramente as fórmulas químicas e/ou estruturais dos medicamentos experimentais, descrevendo brevemente as suas propriedades físicas, químicas e farmacêuticas; devem ser indicadas as fórmulas e as substâncias dos excipientes utilizados, bem como a sua justificação de acordo com as necessidades clínicas, a fim de garantir que sejam tomadas as medidas de segurança necessárias durante o ensaio clínico; deve-se indicar os métodos de armazenamento e do uso dos medicamentos experimentais; qualquer similaridade estrutural do medicamento experimental com outros compostos conhecidos deve ser mencionada.
7.3.5. Estudos não clínicos
Introdução:
Descrever brevemente os resultados encontrados nos estudos não clínicos sobre farmacologia, toxicologia, farmacocinética e metabolismo dos medicamentos experimentais. Explicar a metodologia e os resultados dos estudos não clínicos, e abordar a relevância dos achados para o significado terapêutico clínico no corpo humano, e os possíveis efeitos adversos e inesperados no corpo humano.
As informações sobre os estudos não clínicos normalmente incluem:
• Géneros e espécies dos animais usados nos ensaios;
• Número e sexo de cada grupo de animais;
• Unidade de dosagem de administração (e.g. mg/kg);
• Intervalo de administração;
• Via de administração;
• Duração de administração;
• Informações de distribuição sistemática;
• Prazo do acompanhamento após exposição dos resultados;
• Os resultados das investigações devem abranger:
- A natureza e a frequência dos efeitos farmacológicos e tóxicos;
- A gravidade ou a intensidade dos efeitos farmacológicos e tóxicos;
- O tempo de início dos efeitos;
- A reversibilidade dos efeitos dos medicamentos;
- A duração dos efeitos dos medicamentos;
- A dose-resposta dos medicamentos.
Sempre que possível, as informações acima referidas devem ser apresentadas em tabelas/gráficos para aumentar a clareza.
As secções devem ser discutidas os achados mais importantes dos estudos não clínicos, tais como as questões relativas à dose-resposta, à possível relevância com o corpo humano e aos possíveis estudos realizados em seres humanos. Se os resultados da dose efectiva e da dose não tóxica aplicadas na mesma espécie de animais, estes podem ser comparados, cujos resultados poderão ser utilizados para a discussão do índice terapêutico, e explicar a relevância entre os resultados e a dosagem que pretende aplicar em seres humanos. Sempre que possível, comparações devem ser feitas em termos de nível de sanguíneos/teciduais e não em mg/kg.
(1) Farmacologia não clínica
Devem incluir um resumo dos aspectos farmacológicos dos medicamentos experimentais, devendo incluir ainda, se possível, estudos metabólicos significativos dos medicamentos experimentais em animais. O resumo deve incluir estudos de avaliação da potencial actividade terapêutica dos medicamentos experimentais (e.g. modelo de eficácia, ligação com o receptor e especificidade), bem como estudos de avaliação da segurança dos medicamentos experimentais (e.g. estudos específicos de avaliação dos efeitos farmacológicos além dos efeitos terapêuticos);
(2) Farmacologia e metabolismo do medicamento em animais
Devem incluir um resumo sobre a farmacocinética, metabolismo, biotransformação e distribuição dos medicamentos experimentais nas espécies de animais estudadas. A discussão sobre os achados deve descrever a absorção, biodisponibilidade local e sistémica e metabolismo dos medicamentos experimentais, bem como a sua relação com os achados farmacológicos e toxicológicos nas espécies de animais;
(3) Toxicologia
Resumo dos efeitos toxicológicos detectados nos respectivos estudos em diferentes espécies de animais, deve ser descrito nos seguintes títulos:
- Ensaio de toxicidade da administração por dose única;
- Ensaio de toxicidade da administração por dose repetida;
- Ensaio da carcinogenicidade;
- Estudo sobre a toxicologia especial (como irritação e alergia);
- Ensaio da toxicidade sobre a função reprodutora;
- Ensaio da genotoxicidade (como mutagenicidade).
7.3.6. Efeito no corpo humano
Introdução:
Os efeitos conhecidos dos medicamentos experimentais no corpo humano devem ser plenamente avaliados, incluindo as informações sobre farmacocinética, metabolismo, farmacodinâmica, dose-resposta, segurança, eficácia e outros campos farmacológicos. Na medida possível, devem ser fornecidos resumos de todos os ensaios concluídos, bem como situações do uso dos medicamentos experimentais fora dos ensaios clínicos, tal como experiências durante a sua comercialização.
(1) Farmacocinética e metabolismo no corpo humano
Deve ser fornecido o resumo das informações farmacocinéticas dos medicamentos experimentais no corpo humano, incluindo geralmente o seguinte:
- Farmacocinética (incluindo absorção e metabolismo, ligação a proteínas plasmáticas, distribuição e eliminação);
- Biodisponibilidade dos medicamentos experimentais (biodisponibilidade absoluta e/ou relativa) usando uma forma farmacêutica de referência;
- Subgrupos da população (e.g. sexo, idade e função do órgão prejudicado);
- Interacções (interacções medicamento-medicamento e efeitos medicamento-alimento);
- Outros dados farmacocinéticos (e.g. resultados dos estudos populacionais realizados durante os ensaios clínicos).
(2) Segurança e eficácia
Deve ser apresentado o resumo das informações relativas à segurança, aos estudos farmacodinâmicos, à eficácia e à dose-resposta dos medicamentos experimentais (incluindo os metabólitos) obtidas em ensaios anteriores em seres humanos (sujeitos de ensaio saudáveis/ou doentes), dessas informações devem ser discutidas. Se tiverem sido concluídos vários ensaios clínicos, devem ser resumidos por indicações os dados de segurança e de eficácia dos vários estudos e dos subgrupos para facilitar uma apresentação clara dos dados. Pode ser apresentado um resumo claro, sob a forma de tabela, de todas as reacções adversas (incluindo todas as indicações estudadas) dos medicamentos no ensaio clínico. Devem ser discutidas diferenças importantes no tipo e a incidência de reacções adversas ao medicamento entre indicações ou subgrupos.
O Manual do Investigador deve fornecer uma descrição dos riscos e efeitos adversos esperados do medicamento experimental com base na experiência anterior com o medicamento experimental e ensaios relacionados com o medicamento. Devem também ser fornecidas precauções ou medidas especiais de controlo a tomar.
(3) Experiência de comercialização
Devem ser indicados os principais países e regiões que comercializaram ou autorizaram os medicamentos experimentais, indicadas as informações cruciais (e.g. formulações, dosagens, vias de administração e reacções adversas ao medicamento) obtidas com a utilização dos mesmos após a introdução no mercado, bem como especificar os principais países e regiões onde a sua comercialização não é autorizada ou retirada.
7.3.7. Resumo dos dados e guia para o investigador
Nesta sessão, devem ser discutidos plenamente os dados não clínicos e clínicos, especificando os diferentes aspectos dos medicamentos experimentais. Isto permite aos investigadores obter a interpretação mais completa dos dados disponíveis e avaliar o seu impacto para futuros ensaios clínicos.
Quando oportuno, devem ser discutidos os relatórios e a literatura publicados sobre os medicamentos experimentais, os que podem ajudar os investigadores a antecipar reacções adversas ao medicamento ou outros problemas no ensaio clínico que possam surgir.
Nesta sessão, o principal objectivo é permitir que os investigadores tenham uma compreensão clara dos riscos e reacções adversas que possam eventualmente ocorrer nos ensaios clínicos, bem como dos possíveis testes especiais, plano de observação e medidas de precaução que possam ser necessários; essa compreensão baseia-se nas informações físicas, químicas, farmacêuticas, farmacológicas, toxicológicas e clínicas dos medicamentos experimentais. Devem também ser fornecidas aos investigadores orientações sobre a identificação e as medidas de tratamento para uma possível sobredosagem do medicamento, reacções adversas ao medicamento, conforme as experiências anteriores de utilização em seres humanos e farmacologia de medicamento experimental.
7.3.8. A elaboração do conteúdo do Manual do Investigador para os medicamentos tradicionais chineses e medicamentos naturais deve tomar como referência os requisitos acima. O primeiro deve constar da base teórica dos componentes da fórmula, informações apuradas, compatibilidade medicamentosa, funções terapêuticas, indicações terapêuticas, experiências existentes no uso humano, origem básica e origem do fabrico dos ingredientes medicinais, entre outros. Quando aos preparados compostos da medicina tradicional chinesa derivados de prescrição clássica famosa, é necessário indicar a sua proveniência, as informações sobre ingredientes medicinais e prescrições relacionadas, entre outras.
7.4. Apêndice 1
Página de rosto (exemplo)
Nome do requerente
Medicamento:
Código do estudo:
Nome: Nome químico, nome genérico (se aprovado) e nome comercial (se permitido por lei e desejada pelo requerente)
Manual do Investigador
Versão n.º:
Data de publicação:
Número da versão alternativa:
Data:
7.5. Apêndice 2
Catálogo do Manual do Investigador (exemplo)
- Declaração de confidencialidade (se necessário)
- Página de assinatura (se necessário)
1. Índice
2. Resumo
3. Prefácio
4. Propriedades físicas, químicas, farmacêuticas e formulações
5. Estudos não clínicos
5.1. Farmacologia não clínica
5.2. Farmacocinética e metabolismo do medicamento em animais
5.3. Toxicologia
6. Efeito no corpo humano
6.1. Farmacocinética e metabolismo no corpo humano
6.2. Segurança e eficácia
6.3. Experiência de comercialização
7. Resumo dos dados e guia para o investigador
Referências:
1. Literatura
2. Relatórios
As referências devem ser enumeradas no final de cada capítulo
Apêndice (se houver)
8. Documentos necessários para a realização do ensaio clínico
8.1. Prefácio
Os documentos necessários referem-se aos que avaliam a realização do ensaio e a qualidade dos dados, para comprovar que os investigadores, os requerentes e os monitores observam as GCP e os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis.
Os documentos necessários servem também outros propósitos importantes e o arquivamento oportuno dos documentos necessários nos locais do investigador/da instituição do ensaio clínico e do requerente pode ajudar muito os investigadores, requerentes e monitores na gestão bem-sucedida de um ensaio. Os documentos necessários são também normalmente sujeitos a auditorias independentes por parte do requerente e a inspecções pela entidade de supervisão como uma parte do processo de confirmação da eficácia da realização do ensaio e da integridade da recolha de dados do ensaio.
Seguem-se os requisitos básicos dos documentos necessários, que podem ser divididos em três partes, de acordo com as diferentes fases do ensaio clínico: (1) antes do início do ensaio clínico; (2) durante a realização do ensaio clínico; (3) após a conclusão ou a cessação do ensaio clínico. Deve ser indicado o objectivo de cada documento e especificado que o documento deve ser conservado pelo investigador/pela instituição do ensaio clínico ou pelo requerente, ou por ambos. Alguns dos documentos podem ser combinados se puderem ser facilmente identificados.
Antes do início do ensaio, deve ser criado um processo principal do ensaio no local do investigador/da instituição do ensaio clínico e no gabinete do requerente. O ensaio só será encerrado quando o monitor tiver revisado os processos do investigador/da instituição do ensaio clínico e do requerente e tiver confirmado que todos os documentos necessários são conservados nos processos adequados.
Qualquer ou todos os documentos referidos nesta norma poderão ser sujeito de auditoria pelos auditores do requerente e de inspecção pelas entidades de supervisão, devendo estar disponíveis.
Os requerentes e os investigadores/as instituições de ensaio clínico devem conservar registos do local dos seus documentos necessários, incluindo os documentos-fonte, e o sistema de armazenamento utilizado durante o ensaio e para o arquivo (independentemente do tipo de suporte utilizado) deve permitir a identificação dos documentos, o histórico de versões, a pesquisa e a recuperação.
Em função da importância e relevância de um determinado documento para o ensaio, os documentos necessários para o ensaio devem ser acrescentados ou retirados quando justificado (ajustados antes do início do ensaio).
O requerente deve garantir que os investigadores tenham controlo e acesso contínuo aos dados nos CRFs relatados ao requerente. O controlo desses dados não deve ser monopolizado pelo requerente.
Se forem utilizadas cópias em vez de originais (e.g. documentos-fonte, CRFs), as cópias devem cumprir os requisitos de uma cópia autenticada.
O investigador/a instituição do ensaio clínico deve estar em condições de controlar todos os documentos necessários e registos por ele compilados antes do início do ensaio, durante a sua realização e após a sua conclusão.
8.2. Antes do início do ensaio clínico
Durante a fase do planeamento de estudo, devem ser criados e arquivados os seguintes documentos antes do início do ensaio (vide a tabela do n.º 8.2 em anexo).
8.3. Durante a realização do ensaio clínico
Para além do arquivo dos documentos referidos no n.º 8.2., devem também ser acrescentados ao processo os seguintes documentos durante a realização do ensaio, a fim de provar que todas as novas informações relevantes adquiridas de forma contínua foram registadas (vide a tabela do n.º 8.3 em anexo).
8.4. Após a conclusão ou a cessação do ensaio clínico
Após a conclusão ou a cessação do ensaio, os documentos enumerados nos n.os 8.2. e 8.3. devem ser arquivados juntamente com os documentos referidos no n.º 8.4. (vide a tabela do n.º 8.4 em anexo).
Tabela do n.º 8.2. Antes do início do ensaio clínico
|
Título do documento |
Finalidade |
Local do arquivo do documento |
||
|
Investigador/ |
Requerente |
|||
|
8.2.1. |
Manual do Investigador |
Registar que os investigadores foram informados sobre as informações científicas mais recentes relativas aos medicamentos experimentais. |
X |
X |
|
8.2.2. |
Protocolo do ensaio assinado e actualizações (se houver), e modelo do formulário de relatório de casos (CRF) |
Registar que os investigadores e requerentes confirmam o acordo sobre o protocolo do ensaio, as suas actualizações e o formulário de relatório de casos. |
X |
X |
|
8.2.3. |
Informações fornecidas aos sujeitos do ensaio |
|||
|
- Termo de consentimento informado (Inclui todas as traduções aplicáveis) |
Registar o consentimento informado dos sujeitos do ensaio |
X |
X |
|
|
- Outras informações escritas |
Registar que os sujeitos do ensaio receberão informações escritas adequadas (conteúdo e redacção) para apoiar a sua capacidade de dar consentimento plenamente informado. |
X |
X |
|
|
- Anúncio de recrutamento de sujeitos do ensaio (se houver) |
Registar a forma de recrutamento adequada e não coerciva. |
X |
||
|
8.2.4. |
Situação financeira do ensaio |
Registar o acordo financeiro em relação ao ensaio entre os investigadores/as instituições do ensaio clínico e os requerentes. |
X |
X |
|
8.2.5. |
Declaração de seguros (se necessário) |
Registar que será concedida uma indemnização aos sujeitos doe ensaio por lesões relacionadas com o ensaio. |
X |
X |
|
8.2.6. |
Acordo assinado entre as partes envolvidas no ensaio, por exemplo: |
Registar o conteúdo do acordo. |
||
|
- Investigador/instituição do ensaio clínico e requerente |
X |
X |
||
|
- Investigador/instituição do ensaio clínico e organização de investigação por contrato |
X |
X |
||
|
- Requerente e organização de investigação por contrato |
X |
|||
|
- Investigador/instituição do ensaio clínico e entidade de supervisão (se necessário) |
X |
X |
||
|
8.2.7. |
Os seguintes documentos contêm a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC com data: |
Registar que o protocolo do ensaio foi revisto pelo IRB/IEC para revisão e aprovação/parecer favorável, e especificar o número da versão e a data dos documentos. |
X |
X |
|
8.2.8. |
Composição do Conselho de Revisão Institucional/Comissão de Ética Independente (IRB/IEC) |
Registar que a composição do Conselho de Revisão Institucional/Comissão de Ética Independente (IRB/IEC) está de acordo com os requisitos da.“Boas Práticas Clínicas (GCP)”. |
X |
X |
|
8.2.9. |
Aprovação/autorização/notificação do protocolo do ensaio pelas entidades de supervisão (se necessário) |
Registar que antes do início do ensaio, foram obtidas as devidas aprovações/autorizações/notificações das entidades de supervisão, em conformidade com os requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis. |
X |
X |
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8.2.10. |
Curriculum vitae de investigadores e investigadores colaboradores e/ou outros documentos que comprovam as suas qualificações |
Registar a sua qualificação e adequação para realizar o ensaio e/ou prestar cuidados médicos aos sujeitos do ensaio. |
X |
X |
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8.2.11. |
Valores e/ou intervalos de referência normais para os procedimentos médicos/laboratoriais/técnicos e/ou testes envolvidos no protocolo do ensaio. |
Registar valores e/ou intervalos de referência normais para cada teste. |
X |
X |
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8.2.12. |
Procedimentos médicos/laboratoriais/técnicos/testes: |
Registar a capacidade dos equipamentos para realizar os testes necessários e garantir a fiabilidade dos resultados. |
X |
X |
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8.2.13. |
Amostra de rótulos para os recipientes dos medicamentos experimentais |
Registar o cumprimento dos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis em matéria de rotulagem e instruções adequadas fornecidas aos sujeitos do ensaio. |
X |
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|
8.2.14. |
Instruções para o manuseamento dos medicamentos experimentais e materiais relacionados com o ensaio (se não forem mencionadas no protocolo do ensaio ou no manual do investigador) |
Registar as instruções necessárias para garantir o armazenamento, a embalagem, a distribuição e a disposição adequados dos medicamentos experimentais e dos materiais relacionados com o ensaio. |
X |
X |
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8.2.15. |
Gestão do transporte dos medicamentos experimentais e dos materiais relacionados com o ensaio. |
Registar a data de transporte, o número de lote e o meio de transporte dos medicamentos experimentais e dos materiais relacionados com o ensaio, para que o número de lote seja rastreável e as condições de transporte e a quantidade sejam verificadas. |
X |
X |
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8.2.16. |
Certificado de análise dos medicamentos experimentais transportados |
Registar a composição, a pureza e a concentração dos medicamentos experimentais a utilizar no ensaio clínico. |
X |
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8.2.17. |
Procedimento de descodificação para ensaios de ocultação |
Registar a forma como a rotulagem dos medicamentos experimentais de ocultação é revelada em caso de emergência sem quebrar o tratamento dos restantes sujeitos do ensaio. |
X |
X |
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8.2.18. |
Tabela Geral de Randomização |
Registar os métodos para a randomização dos sujeitos do ensaio. |
X |
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8.2.19. |
Relatório de monitorização antes do ensaio |
Registar que o local do ensaio é adequado para a realização do ensaio (pode ser combinado com n.º 8.2.20.). |
X |
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8.2.20. |
Relatório de monitorização do início do ensaio |
Registar que os investigadores e o pessoal do ensaio revisaram os procedimentos do ensaio (pode ser combinado com n.º 8.2.19.) |
X |
X |
Tabela do n.º 8.3: Durante a execução do ensaio clínico
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Título do documento |
Finalidade |
Local do arquivo do documento |
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Investigador/ |
Requerente |
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8.3.1. |
Manual do investigador actualizado |
Registar que as informações relevantes são fornecidas aos investigadores atempadamente, quando disponíveis. |
X |
X |
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8.3.2. |
Quaisquer revisões dos documentos seguintes: |
Registar as revisões destes documentos relacionados com o ensaio que entram em vigor durante o ensaio. |
X |
X |
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8.3.3. |
Os seguintes documentos contêm a aprovação/parecer favorável do IRB/IEC e são datados: |
Registar que estas alterações e/ou os conteúdos revisados foram revistos pelo IRB/IEC com a sua aprovação/parecer favorável, e especificar o número da versão e a data dos documentos. |
X |
X |
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8.3.4. |
Aprovação/autorização/notificação dos seguintes documentos pelas entidades de supervisão, quando necessário: |
Registar o cumprimento dos requisitos estabelecidos nos diplomas legais aplicáveis. |
X |
X |
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8.3.5. |
Curriculum vitae de novos investigadores e/ou investigadores colaboradores |
(Vide n.º 8.2.10.) |
X |
X |
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8.3.6. |
Actualização dos valores e/ou intervalos de referência normais para os procedimentos médicos/laboratoriais/técnicos e/ou testes envolvidos no protocolo do ensaio. |
Registar a revisão dos valores e/ou intervalos de referência normais durante o ensaio. (Vide n.º 8.2.11.) |
X |
X |
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8.3.7. |
Actualização dos procedimentos médicos/laboratoriais/técnicos/inspecções: |
Registar que os testes realizados são apropriados durante todo o período de ensaio (vide n.º 8.2.12.) |
X |
X |
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8.3.8. |
Documentos do transporte dos medicamentos experimentais e dos materiais relacionados com o ensaio. |
(Vide n.º 8.2.15.) |
X |
X |
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8.3.9. |
Certificado de análise de novos lotes dos medicamentos experimentais |
(Vide n.º 8.2.16.) |
X |
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|
8.3.10. |
Relatório de monitorização do acompanhamento |
Registar as visitas do monitor ao local e os achados identificados. |
X |
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8.3.11. |
Registo de contactos de comunicação relevantes fora da visita ao local |
Registar quaisquer acordos ou discussões significativas relacionadas com a administração do ensaio, a violação do protocolo do ensaio, a implementação do ensaio e o relatório de eventos adversos. |
X |
X |
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8.3.12. |
Termo de consentimento informado assinado |
Registar o consentimento informado obtido de cada sujeito do ensaio antes da sua participação no ensaio conforme a GCP e o protocolo do ensaio, e indicar a data. Registar também a autorização do sujeito do ensaio para o acesso directo (vide n.º 8.2.3.). |
X |
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|
8.3.13. |
Documentos- fonte |
Registar a presença do sujeito do ensaio e demonstrar a integridade dos dados colectados, incluindo documentos originais relacionados com o ensaio, o tratamento médico e o histórico médico do sujeito. |
X |
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8.3.14. |
Formulário de relatório de casos (CRF) assinado e completo com data |
Registar que os investigadores ou pessoal autorizado do ensaio confirmam o registo dos resultados da observação. |
X |
X |
|
8.3.15. |
Documentos corrigidos no formulário de relatório de casos (CRF) |
Registar todas as alterações/novos conteúdos ou correcções para o CRF após ser obtidos os dados iniciais. |
X |
X |
|
8.3.16. |
Eventos adversos graves (SAEs) e relatórios relevantes relatados ao requerente pelo investigador inicial |
O investigador inicial relata ao requerente os eventos adversos graves (SAEs) e relatórios relevantes conforme o n.º 4.11. |
X |
X |
|
8.3.17. |
Os requerentes/investigadores relatam às entidades de supervisão e ao IRB/IEC as reacções adversas graves e inesperadas ao medicamento, bem como as outras informações de segurança |
Os requerentes/investigadores relatam, de acordo com os n.os 5.17 e 4.11.1 às entidades de supervisão e ao IRB/IEC as reacções adversas graves e inesperadas ao medicamento, bem como as outras informações de segurança conforme os n.os 5.16.2. e 4.11.2. |
X |
X |
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8.3.18. |
Informações de segurança relatadas ao investigador pelo requerente |
As informações de segurança relatadas ao investigador pelo requerente conforme o n.º 5.16.2. |
X |
X |
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8.3.19. |
Relatório intercalar ou relatório anual apresentado ao conselho de Revisão Institucional/Comissão de Ética Independente (IRB/IEC) e às entidades de supervisão |
Apresentar o relatório intercalar ou relatório anual ao conselho de Revisão Institucional/Comissão de Ética Independente (IRB/IEC) e às entidades de supervisão conforme, respetivamente, os n.os 4.10 e 5.17.3. |
X |
X |
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8.3.20. |
Registo de selecção dos sujeitos do ensaio |
Registar as identidades dos sujeitos do ensaio que participam no procedimento de selecção antes do ensaio. |
X |
X |
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8.3.21. |
Lista do código de identificação do sujeito do ensaio: |
Registar que o investigador/ instituição do ensaio clínico mantém uma lista de confidencial, na qual é indicado o nome de todos os sujeitos do ensaio com código de identificação, para a identificação de todos os sujeitos do ensaio. |
X |
|
|
8.3.22. |
Registo de selecção dos sujeitos do ensaio |
Registar os sujeitos do ensaio seleccionados por ordem cronológica pelo código de identificação. |
X |
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8.3.23. |
Gestão de quantidade dos medicamentos experimentais em instituições do ensaio |
Registar o uso de medicamentos experimentais conforme o protocolo do ensaio. |
X |
X |
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8.3.24. |
Formulário de assinatura |
Registar as assinaturas e rubricas de todas as pessoas autorizadas a fazer entradas e/ou correcções no CRF. |
X |
X |
|
8.3.25. |
Registo de conservação de amostras de fluidos/tecidos (se houver) |
Se for necessário repetir a análise, registe o local onde a amostra foi conservada e a identificação da amostra. |
X |
X |
Tabela do n.º 8.4: Após a conclusão ou o termo do ensaio clínico
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Título do documento |
Finalidade |
Local do arquivo do documento |
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Investigador/ |
Requerente |
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8.4.1. |
Gestão de quantidade dos medicamentos experimentais em instituições do ensaio |
Registar o uso de medicamentos experimentais conforme o protocolo do ensaio. Registar a quantidade final dos medicamentos experimentais recebidos pelas instituições do ensaio, distribuídos aos sujeitos do ensaio, retornados pelos sujeitos do ensaio e devolvidos ao requerente. |
X |
X |
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8.4.2. |
Documentos de destruição sobre os medicamentos experimentais |
Registar os medicamentos experimentais não utilizados que foram destruídos pelo requerente ou pela instituição do ensaio. |
X |
X |
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8.4.3. |
Lista completa de código de identificação do sujeito do ensaio |
Identificar todos os sujeitos do ensaio que participam no ensaio quando o acompanhamento for necessário. A lista de códigos de identificação deve ser mantida de forma confidencial e acordado. |
X |
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|
8.4.4. |
Certificado de auditoria (se houver) |
Registar que a auditoria foi realizada. |
X |
|
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8.4.5. |
Relatório de monitorização para a conclusão do ensaio |
Registar que todas as actividades necessárias para a conclusão do ensaio foram concluídas e as cópias dos documentos necessários foram devidamente arquivadas. |
X |
|
|
8.4.6. |
Distribuição do tratamento e documentos de descodificação |
Devolver ao requerente o registo de todas as decodificações. |
X |
|
|
8.4.7. |
O investigador apresenta o relatório final solicitado ao IRB/IEC ou o aplicável à entidade de supervisão |
Registar a conclusão do ensaio. |
X |
|
|
8.4.8. |
Relatório do estudo clínico |
Registar o resultado e a interpretação do ensaio. |
X |
X |
Despacho n.º 6/ISAF/2024
Nos termos do n.º 3 do artigo 9.º da Lei n.º 11/2021 (Lei da actividade farmacêutica no âmbito da medicina tradicional chinesa e do registo de medicamentos tradicionais chineses), do n.º 3 do artigo 77.º do Decreto-Lei n.º 58/90/M, de 19 de Setembro (Regula o exercício das profissões e das actividades farmacêuticas), da alínea 8) do artigo 3.º e do artigo 38.º do Regulamento Administrativo n.º 35/2021 (Organização e funcionamento do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica) e do artigo 2.º do Regulamento Administrativo n.º 46/2021 (Regulamentação da Lei da actividade farmacêutica no âmbito da medicina tradicional chinesa e do registo de medicamentos tradicionais chineses), o presidente do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica determina:
1. É aprovado o Apêndice II — «Boas práticas de fabrico de medicamentos estéreis», como instruções técnicas, constantes do anexo ao presente despacho, que dele faz parte integrante.
2. É alterado o número 19.2 e é aditado o número 19.3 ao Anexo às «Boas práticas de fabrico de medicamentos» aprovadas pelo Despacho n.º 9/ISAF/2022, com a seguinte redacção:
«19.2 Devido aos requisitos específicos dos medicamentos tradicionais chineses, porções preparadas da medicina tradicional chinesa e extractos de produtos usados na medicina tradicional chinesa, constituem a parte integrante do Apêndice I destas Boas Práticas de Fabrico de Medicamentos.
19.3. Devido aos requisitos específicos dos medicamentos estéreis, constituem a parte integrante do Apêndice II destas Boas Práticas de Fabrico de Medicamentos».
3. É efectuada a alteração da epígrafe do «Apêndice – Boas práticas de fabrico de medicamentos de medicina tradicional chinesa», para «Apêndice I – Boas práticas de fabrico de medicamentos de medicina tradicional chinesa», no Anexo às «Boas práticas de fabrico de medicamentos» aprovadas pelo Despacho n.º 9/ISAF/2022.
4. Os proprietários das fábricas de medicamentos, com o âmbito de actividades de fabrico autorizadas envolvem os medicamentos estéreis, que à data da entrada em vigor do presente despacho, sejam titulares da licença de fabrico de produtos usados na medicina tradicional chinesa ou licença de produção da indústria farmacêutica, ao seu exercício das actividades de produção não se aplica o Apêndice II — «Boas práticas de fabrico de medicamentos estéreis» aprovado pelo presente despacho, até ao termo do prazo de cinco anos a contar da entrada em vigor do presente despacho.
5. As dúvidas resultantes da aplicação do presente despacho são resolvidas por despacho do presidente do Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica.
6. O presente despacho entra em vigor a partir do dia 30 de Março de 2025.
Instituto para a Supervisão e Administração Farmacêutica, aos 12 de Dezembro de 2024.
O Presidente do Instituto, Choi Peng Cheong.
Apêndice II — Boas práticas de fabrico de medicamentos estéreis
1. Escopo
O fabrico de produtos estéreis abrange uma ampla variedade de tipos de produtos estéreis (substâncias activas, excipientes, materiais de embalagem primária e formas farmacêuticas acabadas), tamanhos de embalagem (de unidade única a múltiplas unidades), processos (de sistemas altamente automatizados a processos manuais) e tecnologias (por exemplo, biotecnologia, sistemas de fabrico de moléculas de pequena dimensão e sistemas fechados). Este Apêndice fornece orientações sobre a aplicação dos princípios de Gestão de Risco de Qualidade (QRM) que devem ser utilizadas na concepção e no controlo de instalações, equipamentos, sistemas e procedimentos utilizados para o fabrico de todos os produtos estéreis, a fim de garantir que a contaminação microbiana, de partículas e de endotoxinas/pirogénios seja evitada no produto acabado.
O QRM aplica-se a todo texto deste Apêndice, normalmente, não é referido em pontos específicos. Quando os limites, as frequências ou os âmbitos específicos são especificados, estes devem ser considerados como os requisitos mínimos.
Este Apêndice tem como objectivo fornecer orientação para o fabrico de produtos estéreis. No entanto, alguns dos princípios e orientações, como estratégia de controlo de contaminação, concepção de fábrica, classificação de salas limpas, qualificação, validação, monitorização e vestuário do pessoal, podem ser utilizados para apoiar o fabrico de outros produtos que não se destinam a ser estéreis, como certos líquidos, cremes, pomadas e intermediários biológicos de baixa carga microbiana, mas onde o controlo e redução da contaminação microbiana, de partículas e de endotoxinas/pirogénios é considerado importante. Se o fabricante optar por aplicar as orientações deste documento a produtos não estéreis, o fabricante deve documentar claramente quais princípios foram aplicados e confirmar que a conformidade com esses princípios deve ser demonstrada.
2. Princípios
2.1. O fabrico de produtos estéreis está sujeito a requisitos especiais para minimizar os riscos de contaminação microbiana, de partículas e de endotoxinas/pirogénios. As seguintes áreas-chave devem ser consideradas:
1) As instalações, equipamentos e processos devem ser adequadamente concebidos, qualificados e/ou validados e, quando aplicável, sujeitos a verificação contínua de acordo com as secções relevantes do Boas Práticas de Fabrico de Medicamentos (BPF). O uso de tecnologias adequadas (por exemplo, sistemas de barreiras de acesso restrito (RABS), isoladores, sistemas automatizados, métodos rápidos/alternativos e sistemas de monitorização contínua) deve ser considerado para aumentar a protecção do produto contra possíveis fontes externas de contaminação de endotoxinas/pirogénios, de partículas e microorganismos, como pessoal, materiais e o ambiente circundante, e ajudar na detecção rápida de possíveis contaminantes no ambiente e no produto.
2) O pessoal deve ter qualificações e experiência adequadas, formação e comportamento com foco específico nos princípios envolvidos na protecção do produto estéril durante os processos de fabrico, embalagem e distribuição.
3) Os processos e sistemas de monitorização para fabrico de produtos estéreis devem ser concebidos, ajustados, qualificados, monitorizados e regularmente revistos por pessoal com conhecimento adequado em processos de fabrico, em engenharia e em microbiologia.
4) Os materiais e embalagens de matérias-primas devem ser adequadamente controlados e testados para garantir que o nível de carga microbiana e de endotoxinas/pirogénios seja adequado para uso.
2.2. Os processos, equipamentos, instalações e actividades de fabrico devem ser geridos de acordo com os princípios de QRM para fornecer um meio proactivo de identificação, avaliação científica e controlo de riscos potenciais à qualidade. Quando as abordagens alternativas são utilizadas, estas devem ser suportadas por fundamento adequado e justificação científica. Os princípios de QRM devem abranger a concepção adequada de instalações, equipamentos e processos, bem como procedimentos bem concebidos, e a aplicação de sistemas de monitorização como o elemento que demonstra que a concepção e os procedimentos foram correctamente implementados e continuam a funcionar de acordo com as expectativas. Apenas através da monitorização ou testes não se consegue garantir a esterilidade.
2.3. A Estratégia de controlo de contaminação (CCS) deve ser implementada em toda a instalação para definir todos os pontos críticos de controlo e avaliar a eficácia de todas as medidas de controlo (de concepção, de procedimentos, de técnicas e de organizações) e medidas de monitorização adoptados para gerir os riscos à qualidade do medicamento. A estratégia abrangente da CCS deve estabelecer uma garantia robusta de prevenção da contaminação. A CCS deve ser revisada regularmente e actualizada adequadamente para promover a melhoria contínua. A eficácia de CCS deve fazer parte da revisão regular da gestão. Quando os sistemas de controlo existentes estão em vigor e são geridos adequadamente, estes podem não precisar de ser substituídos, mas devem ser mencionados na CCS e as interações associadas entre os sistemas devem ser entendidas.
2.4. O controlo de contaminação e as medidas tomadas para minimizar o risco de contaminação por fontes microbianas, de endotoxinas/pirogénios e de partículas incluem uma série de eventos e medidas inter-relacionados. Estes devem ser avaliados e controlados e a sua eficácia deve ser monitorizada individualmente e colectivamente.
2.5. A formulação da CCS requer conhecimento técnico e de processo detalhado. As fontes potenciais de contaminação incluem detritos microbianos e celulares (por exemplo, pirogénios, endotoxinas), bem como partículas (por exemplo, vidro e outras partículas visíveis e subvisíveis)
Os elementos a serem considerados na CCS devem incluir:
1) Concepção da fábrica e dos processos, incluindo a documentação relevante.
2) Edifício da fábrica e equipamentos.
3) Pessoal.
4) Utilidades.
5) Controlos de matéria-prima, incluindo controlos em processo.
6) Recipientes e sistemas de fechamento dos produtos.
7) Aprovação de fornecedores, como fornecedores de componentes-chave, esterilizadores de componentes e sistemas de uso único (SUS) e fornecedor de serviços críticos.
8) Gestão de actividades contratadas e disponibilização/transferência de informações-chave entre as partes, tais como: Contratos de serviços de esterilização.
9) Gestão de risco dos processos.
10) Validação de processo.
11) Validação do processo de esterilização.
12) Manutenção de equipamentos, utilidades e edifício da fábrica (manutenção planejada e não planejada).
13) Limpeza e desinfecção.
14) Sistemas de monitorização, incluindo avaliação da viabilidade da introdução de métodos alternativos cientificamente sólidos que optimizem a detecção de contaminação ambiental.
15) Mecanismos de prevenção, incluindo análise de tendências, investigação detalhada, determinação da causa raiz, medidas correctivas e preventivas (CAPA) e a necessidade de ferramentas de investigação abrangentes.
16) Melhoria contínua.
2.6. A CCS deve considerar todos os aspectos do controlo de contaminação com revisão contínua e regular, a fim de actualizar adequadamente o sistema de qualidade farmacêutica. As mudanças nos sistemas em vigor devem ser avaliadas quanto a qualquer impacto na CCS antes e após a implementação.
2.7. O fabricante deve tomar todas as medidas e precauções necessárias para garantir a esterilidade dos produtos fabricados em suas instalações. Não se deve tomar toda a confiança na esterilidade ou em outros aspectos de qualidade em qualquer processo terminal ou teste de produto acabado.
3. Sistema da qualidade farmacêutica (PQS)
3.1 O fabrico de produtos estéreis é uma actividade complexa que requer controlos e medidas específicos para garantir a qualidade dos produtos fabricados. Consequentemente, o PQS do fabricante deve abranger e cumprir os requisitos específicos do fabrico de produtos estéreis e garantir que todas as actividades sejam eficazmente controladas para que o risco de contaminação microbiana, de partículas e de endotoxinas/pirogénios seja minimizado em produtos estéreis. Além dos requisitos detalhados do PQS do Guia de BPF, o PQS para o fabrico de produtos estéreis também deve garantir que:
1) Um sistema eficaz de gestão de risco seja integrado em todos os aspectos do ciclo de vida do produto, com o objectivo de minimizar a contaminação microbiana e garantir a qualidade dos produtos estéreis fabricados.
2) O fabricante tenha conhecimento e técnica profissional suficientes em relação aos produtos a fabricar e aos equipamentos, engenharia e métodos de fabrico que impactam a qualidade do produto.
3) Realizar a análise de causa raiz de falhas de procedimentos, processos ou equipamentos para identificar e compreender correctamente o risco para o produto, de modo a implementar medidas correctivas e preventivas adequadas.
4) A gestão de risco seja aplicada no desenvolvimento e manutenção da CCS, para identificar, avaliar, reduzir/eliminar (quando aplicável) e controlar os riscos de contaminação. A gestão de risco deve ser documentado e incluir a justificativa para as decisões tomadas em relação à redução de risco e aceitação de risco residual.
5) A administração de nível alta deve supervisionar eficazmente o estado de controlo em toda a instalação e ciclo de vida do produto. O resultado da gestão de risco deve ser revisto regularmente como parte da gestão contínua da qualidade, durante mudanças, no caso de um problema significativo emergente e durante a revisão regular da qualidade do produto.
6) Os processos relacionados ao acabamento, armazenamento e transporte de produtos estéreis não devem comprometer a qualidade do produto estéril. Os aspectos que devem ser considerados incluem: a integridade do recipiente, os riscos de contaminação e a prevenção de degradação, garantindo que os produtos sejam armazenados e mantidos de acordo com as condições de armazenamento do processo de registo.
7) As pessoas responsáveis pela certificação ou libertação de produtos estéreis devem ter acesso adequado às informações de fabrico e qualidade e possuir conhecimento e experiência adequados no fabrico de produtos estéreis e nos atributos críticos de qualidade relacionados. Isso é para permitir que essas pessoas identifiquem se os produtos estéreis foram fabricados de acordo com as especificações registadas e o processo aprovado e em conformidade com os requisitos de qualidade.
3.2 Todas as não conformidades, como falhas nos testes de esterilidade, anormalidades de monitorização ambiental ou desvios de procedimentos estabelecidos, devem ser adequadamente investigadas antes da certificação ou libertação do lote. A investigação deve determinar o impacto potencial da não conformidade na qualidade do processo e do produto e se outros processos ou lotes são potencialmente afectados. As razões de incluir ou excluir um produto ou lote do escopo da investigação devem ser claramente justificadas e registados.
4. Edifício da fábrica
4.1 O fabrico de produtos estéreis deve ser realizado em salas limpas adequadas, cujo o acesso deve ser feito por meio de salas de vestuário que funcionem como antecâmaras. As salas limpas e as salas de vestuário devem ser mantidas em um padrão adequado de limpeza e serem fornecidas com ar que tenha passado por filtros de eficiência adequada. Os controlos e monitorizações devem ser cientificamente justificados e avaliar eficazmente o estado das condições ambientais das salas limpas, antecâmaras e passagens de transferência.
4.2 As diversas operações de preparação de componentes, preparação de produtos e enchimento devem ser realizadas com medidas adequadas de separação técnica e operacional dentro da sala limpa ou instalação para prevenir misturas e contaminações.
4.3 Os Sistemas de Barreira de Acesso Restrito (RABS) ou isoladores são benéficos para garantir as condições requeridas e minimizar a contaminação microbiana causada por intervenções humanas directas na zona crítica. O seu uso deve ser documentado na CCS. Se quaisquer métodos foram adoptados para substituir RABS ou isoladores, os mesmos devem ser justificados.
4.4 Existem quatro graus de sala limpa/zona para o fabrico de produtos estéreis.
Grau A: A zona crítica para operações de alto risco (por exemplo, linha de processamento asséptico, zona de enchimento, acumuladora de tampas, embalagem primária aberta ou para fazer ligações assépticas sob a protecção do primeiro ar). Normalmente, tais condições são fornecidas por uma protecção de fluxo de ar localizado, como estações de trabalho de fluxo de ar unidirecional dentro de RABS ou isoladores. A manutenção do fluxo de ar unidirecional deve ser demonstrada e qualificada em toda a área de Grau A. A intervenção directa (por exemplo, sem a protecção da tecnologia de barreira e porta de luva) na área de Grau A pelos operadores deve ser minimizada pela concepção de fábrica, equipamentos, processos e procedimentos.
Grau B: Para a preparação e enchimento asséptico, esta é a sala limpa de fundo para o grau A (quando zona de grau A não é um isolador). As diferenças de pressão do ar entre o grau B e uma área adjacente devem ser continuamente monitorizadas. Salas limpas de grau inferior ao grau B podem ser consideradas quando a tecnologia de isolador é utilizada (vide n.º 4.20).
Grau C e D: Estas são salas limpas utilizadas para realizar etapas menos críticos no fabrico de produtos estéreis envasados de forma asséptica ou como fundo para isoladores. Elas também podem ser utilizadas para a preparação/enchimento de produtos esterilizados terminalmente (vide n.º 8 para detalhes específicos sobre actividades de esterilização terminal).
4.5 Em salas limpas e zonas críticas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis e sem falhas para minimizar o desprendimento ou acumulação de partículas ou micro-organismos.
4.6 Para reduzir a acumulação de poeira e facilitar a limpeza, não deve haver reentrâncias que sejam difíceis de limpar eficazmente, portanto, peitoril de janela, prateleiras, armários e equipamentos devem existir apenas onde realmente necessário. As portas devem ser concebidas para evitar reentrâncias que não possam ser limpas. Portas de correr podem ser indesejáveis por esse motivo.
4.7 Os materiais utilizados em salas limpas, tanto na construção quanto nos itens utilizados dentro da sala, devem ser seleccionados para minimizar a geração de partículas e permitir a aplicação repetida de agentes de limpeza, desinfetantes e esporicidas, se utilizados.
4.8 Os tetos devem ser concebidos e selados para evitar contaminação do espaço acima deles.
4.9 Os lava-loiças e drenos devem ser proibidos nas áreas de grau A e B. Em outras salas limpas, devem ser instalados interrupções de ar entre a máquina ou a lava-loiça e os drenos. Os drenos em salas limpas de grau inferior devem ser equipados com sifões ou fecho hídrico para evitar o refluxo e devem ser limpos, desinfetados e mantidos regularmente.
4.10 A transferência de equipamentos e materiais para dentro e para fora das salas limpas e as zonas críticas é uma das maiores fontes potenciais de contaminação. Qualquer actividade com potencial para comprometer a limpeza das salas limpas ou da zona crítica deve ser avaliada e, se não puder ser eliminada, as medidas de controlo adequadas devem ser tomadas.
4.11 A transferência de materiais, equipamentos e componentes para as áreas de grau A ou B deve ser realizada por um processo unidirecional. Sempre que possível, os itens devem ser esterilizados e passados para essas áreas por meio de esterilizadores de dupla porta (por exemplo, por meio de uma autoclave de duas portas ou forno/túnel de depirogenação) selados na parede. Quando a esterilização na transferência dos itens não for possível, um procedimento que alcance o mesmo objectivo de não introduzir contaminação deve ser validado e implementado (por exemplo, uso de procedimento eficaz de desinfecção de transferência, sistemas de transferência rápida ou interfaces para isoladores ou, um filtro bacteriano retentor para materiais gasosos ou líquidos). A remoção de itens das áreas de grau A e B (por exemplo, materiais, resíduos, amostras ambientais) deve ser realizada por um processo unidirecional separado. Se isso não for possível, a separação baseada no tempo do movimento (material de entrada/saída) por procedimento deve ser considerada e as medidas de controlo aplicadas para evitar a contaminação potencial de itens de entrada.
4.12 As antecâmaras devem ser concebidas e utilizadas para fornecer separação física e minimizar a contaminação microbiana e de partículas das diferentes áreas e devem ser estabelecidas para a movimentação de materiais e pessoal entre diferentes graus. Sempre que possível, as antecâmaras utilizadas para movimentação devem ser separadas das utilizadas para movimentação de material. Quando isso não for prático, a separação do movimento baseada em tempo (pessoal/material) por procedimento deve ser considerada. As antecâmaras devem ser eficazmente purgadas com ar filtrado para garantir que o grau da sala limpa seja mantido. O estágio final da antecâmara deve estar, no estado “em repouso”, no mesmo grau de limpeza (partículas viáveis e totais) da sala limpa. O uso de salas de vestuário separadas para entrar e sair da área de grau B é desejável. Quando isso não for prático, a separação de actividades baseada em tempo (entrada/saída) por procedimento deve ser considerada. Quando o CCS indicar que o risco de contaminação é alto, salas de vestuário separadas para entrar e sair das áreas de produção devem ser utilizadas. As antecâmaras devem ser concebidas da seguinte forma:
1) Antecâmaras de pessoal: áreas de limpeza cada vez mais elevadas utilizadas para a entrada de pessoal (por exemplo, da área D para a área C e para a área B). Em geral, as instalações de lavagem das mãos devem ser fornecidas na primeira fase das salas de vestuário e não nas salas de vestuário com acesso directo à área B.
2) Antecâmaras de material: utilizadas para transferência de materiais e equipamentos.
(1) Apenas as materiais e os equipamentos incluídos na lista aprovada e avaliados durante a validação do procedimento de transferência devem ser transferidos para as áreas A ou B via antecâmara ou escotilha de passagem. Equipamentos e materiais (destinados a serem utilizados na área A) devem ser protegidos ao passar pela área B. Qualquer item não aprovado que precise ser transferido deve ser pré-aprovado como uma excepção. As medidas adequadas de avaliação e mitigação de risco devem ser aplicadas e registadas de acordo com o CCS do fabricante e devem incluir um procedimento específico de desinfecção e monitorização aprovado pela garantia de qualidade.
(2) As passagens de transferências devem ser concebidas para proteger o ambiente de grau superior, por exemplo, por meio da lavagem eficaz com o fornecimento de ar filtrado activo.
(3) A movimentação de material ou equipamento de áreas de grau inferior ou não classificadas para áreas limpas de grau superior deve ser sujeita à limpeza e desinfecção proporcional com o risco e em conformidade com o CCS.
4.13 As portas de entrada e saída das passagens de transferências e antecâmaras (para material e pessoal), não devem ser abertas simultaneamente. Para antecâmaras que realizam às áreas A e B, deve ser utilizado um sistema de intertravamento. Para antecâmaras que realizam às áreas C e D, um sistema de aviso visual ou sonoro deve ser, no mínimo, utilizado. Se for necessário manter o isolamento da área, um intervalo de tempo entre o fechamento e a abertura das portas intertravadas deve ser estabelecido e validado.
4.14 As salas limpas devem ser fornecidas com ar filtrado para manter a pressão positiva e o fluxo de ar equivalente ao ambiente circundante de grau inferior durante todas as condições operacionais e deve lavar a área eficazmente. As salas adjacentes de diferentes graus devem ter uma diferença de pressão de ar de no mínimo 10 Pascals (valor de orientação). Deve ser dada atenção especial à protecção da zona crítica. As recomendações sobre fornecimento e pressões de ar podem precisar de ser modificadas quando é necessário evitar a contaminação com determinados materiais (por exemplo, produtos patogénicos, altamente tóxicos ou radioactivos ou materiais virais ou bacterianos vivos). A modificação pode incluir antecâmaras com pressão positiva ou negativa para evitar que o material perigoso contamine as áreas circundantes. A descontaminação das instalações (por exemplo, salas limpas e sistemas de ar condicionado (HVAC)) e o tratamento do ar que sai de uma área limpa podem ser necessários para algumas operações. Onde as medidas de protecção exigirem que o ar flua para uma zona crítica, a fonte de ar deve ser de uma área do mesmo ou maior grau de limpeza.
4.15 Os padrões de fluxo de ar dentro das salas e áreas limpas devem ser visualizados para demonstrar que não há entrada de áreas de grau inferior para áreas de grau superior e que o ar não vem de áreas menos limpas (como o chão) ou sobre operadores ou equipamentos que possam transferir contaminação para as áreas de grau superior. Quando o fluxo de ar unidirecional é exigido, os estudos de visualização devem ser realizados para determinar a conformidade (vide n.os 4.4 e 4.19). Quando os produtos fechados são transferidos para uma sala limpa adjacente de grau inferior por meio de um ponto de saída pequeno, os estudos de visualização do fluxo de ar devem demonstrar que o ar não entra das salas limpas de grau inferior para a área de grau B. Quando o movimento do ar demonstra um risco de contaminação da área limpa ou da zona crítica, as medidas correctivas, como melhorias na concepção, devem ser implementadas. Os estudos de visualização do fluxo de ar devem ser realizados tanto em repouso como em operação (por exemplo, simular intervenções do operador). As gravações de vídeo dos padrões de fluxo de ar devem ser mantidas. O resultado dos estudos de visualização do ar deve ser documentado e considerado ao estabelecer o programa de monitorização ambiental da instalação.
4.16 Os indicadores de diferenças de pressão do ar devem ser instalados entre as salas limpas e entre os isoladores e o seu fundo. Os pontos de regulação e a criticidade das diferenças de pressão do ar devem ser considerados dentro do CCS. As diferenças de pressão do ar identificadas como críticas devem ser monitorizadas e registadas continuamente. Um sistema de alarme deve ser implementado para instruir e alertar instantaneamente os operadores sobre qualquer falha no fornecimento de ar ou redução das diferenças de pressão do ar (abaixo dos limites estabelecidos para aqueles identificados como críticos). O sinal de alarme não deve ser ignorado sem avaliação e um procedimento deve estar disponível para esclarecer as medidas a serem tomadas quando um sinal de aviso é emitido. Quando os atrasos para os alarmes são configurados, estes devem ser avaliados e justificados dentro do CCS. Outras diferenças de pressão do ar devem ser monitorizadas e registadas em intervalos regulares.
4.17 As instalações devem ser concebidas para permitir a visualização das actividades de produção por fora das áreas de grau A e B (por exemplo, por meio da instalação de janelas ou câmeras remotas com visão completa da área e dos processos para permitir a observação e supervisão sem entrada). Este requisito deve ser considerado ao conceber novas instalações ou durante a renovação de instalações existentes.
Tecnologias de barreira
4.18 Os isoladores ou RABS que são tecnologias diferentes, e os processos relacionados, devem ser concebidos para fornecer protecção por meio da separação do ambiente de grau A do ambiente da sala circundante. Os perigos causados pela entrada e saída de itens durante o processo devem ser minimizados e apoiados por tecnologias de transferência de alta capabilidade ou sistemas validados que evitem eficazmente a contaminação e sejam adequados para a tecnologia respectiva.
4.19 A concepção da tecnologia e dos processos utilizados deve garantir que as condições adequadas sejam mantidas na zona crítica para proteger o produto exposto durante as operações.
1) Isoladores:
(1) A concepção de isoladores abertos deve garantir as condições de grau A com protecção por primeiro ar da zona crítica e fluxo de ar unidirecional que varre sobre e para fora dos produtos expostos durante o processo.
(2) A concepção de isoladores fechados deve garantir as condições de grau A com protecção adequada para produtos expostos durante o processo. O fluxo de ar pode não ser totalmente unidirecional em isoladores fechados onde operações simples são realizadas. No entanto, qualquer fluxo de ar turbulento não deve aumentar o risco de contaminação do produto exposto. Quando as linhas de produção são incluídas em isoladores fechados, as condições de grau A devem ser garantidas com protecção por primeiro ar da zona crítica e fluxo de ar unidirecional que varre sobre e para fora dos produtos expostos durante o processo.
(3) Os isoladores de pressão negativa só devem ser utilizados quando a contenção do produto for necessária (por exemplo, produtos radioactivos) e medidas especializadas de controlo de risco devem ser tomadas para garantir que a zona crítica não seja afectada.
2) RABS:
A concepção do RABS deve garantir as condições de grau A com fluxo de ar unidirecional e protecção por primeiro ar da zona crítica. Um fluxo positivo de ar da zona crítica para o ambiente circundante de suporte deve ser mantido.
4.20 O ambiente de fundo para isoladores ou RABS deve garantir que o risco de transferência de contaminação seja minimizado.
1) Isoladores:
(1) O ambiente de fundo para isoladores abertos deve corresponder, geralmente, a um mínimo de grau C. O ambiente de fundo para isoladores fechados deve corresponder a um mínimo de grau D. A decisão sobre a classificação do ambiente de fundo deve ser baseada em avaliação de risco e justificada no CCS.
(2) As considerações principais ao realizar a avaliação de risco para o CCS de um isolador devem incluir: o programa de biodescontaminação, a extensão da automação, o impacto das manipulações de luva que podem potencialmente comprometer a protecção do “primeiro ar” nos pontos críticos do processo, o impacto da potencial perda da integridade da barreira/luva, os mecanismos de transferência utilizados e actividades, como instalação ou manutenção, que possam exigir a abertura das portas antes da biodescontaminação final do isolador. Onde os riscos adicionais de processo são identificados, um grau mais elevado de ambiente de fundo deve ser considerado, a menos que adequadamente justificado no CCS.
(3) Os estudos de padrão de fluxo de ar devem ser realizados nas interfaces de isoladores abertos para demonstrar a ausência de entrada de ar.
2) RABS:
O ambiente de fundo para RABS utilizados para processo asséptico deve corresponder, no mínimo, ao grau B e os estudos de padrão de fluxo de ar devem ser realizados para demonstrar a ausência de entrada de ar durante intervenções, incluindo aberturas de porta, se aplicável.
4.21 Os materiais utilizados nos sistemas de luvas (para isoladores e RABS) devem ter resistência mecânica e química adequadas. A frequência de substituição das luvas deve ser definida no CCS.
1) Isoladores:
(1) Para isoladores, o teste de vazamento do sistema de luvas deve ser realizado por uma metodologia que demonstra adequadamente para a tarefa e criticidade. O teste deve ser realizado em intervalos definidos. Geralmente, a integridade das luvas deve ser testada com uma frequência mínima correspondente ao início e fim de cada lote ou campanha. Testes adicionais de integridade das luvas podem ser necessários dependendo da duração validada da campanha. A monitorização da integridade das luvas deve incluir uma inspecção visual após cada uso e após qualquer manipulação que possa afectar a integridade do sistema.
(2) Para actividades de processo asséptico manual em que são produzidos lotes correspondentes a unidade única ou pequenos, a frequência de verificação de integridade pode ser baseada em outros critérios, como o início e o fim de cada sessão de fabrico.
(3) O teste de integridade/vazamento dos sistemas de isolador deve ser realizado em intervalos definidos.
2) RABS:
Para RABS, as luvas utilizadas na área de grau A devem ser esterilizadas antes da instalação e esterilizadas ou eficazmente biodescontaminadas por um método validado antes de cada campanha de fabrico. Se expostas ao ambiente de fundo durante a operação, deve ser realizada a desinfecção por um método aprovado após cada exposição. As luvas devem ser examinadas visualmente a cada uso, e o teste de integridade deve ser realizado em intervalos regulares.
4.22 Os métodos de descontaminação (limpeza e biodescontaminação, e quando aplicável inativação para materiais biológicos) devem ser adequadamente definidos e controlados. É essencial o processo de limpeza antes da etapa de biodescontaminação; quaisquer resíduos remanescentes podem inibir a eficácia do processo de descontaminação. Também deve ser fornecida evidência de que os agentes de limpeza e biodescontaminação utilizados não têm impacto adverso no produto produzido dentro do RABS ou isolador.
1) Para isoladores
O processo de biodescontaminação do interior deve ser automatizado, validado e controlado dentro de parâmetros de ciclo definidos e deve incluir um agente esporicida na forma adequada (por exemplo, forma gasosa ou vaporizada). As luvas devem ser adequadamente estendidas com os dedos separados para garantir o contacto total com o agente. Os métodos utilizados (limpeza e biodescontaminação esporicida) devem manter as superfícies internas e a zona crítica do isolador livres de microorganismos viáveis.
2) Para RABS
A desinfecção esporicida deve incluir a aplicação regular de um agente esporicida utilizando um método que tenha sido validado e demonstrado ser eficaz em todas as áreas das superfícies internas e garantir um ambiente adequado para o processo asséptico.
Qualificação das salas limpas e dos equipamentos de ar limpo.
4.23 Devem ser qualificados as salas limpas e os equipamentos de ar limpo, como as unidades de fluxo de ar unidirecional (UDAFs), RABS e isoladores, utilizados para o fabrico de produtos estéreis. Cada operação de fabrico requer um nível adequado de limpeza ambiental em condições dinâmicas, a fim de minimizar o risco de contaminação do produto ou materiais tratados. Devem ser mantidos os níveis adequados de limpeza nos estados “em repouso” e “em operação”.
4.24 As salas limpas e equipamentos de ar limpo devem ser qualificados por orientação técnica adequada. A qualificação de salas limpas (incluindo classificação) deve ser claramente diferenciada da monitorização ambiental dinâmica.
4.25 A qualificação de salas limpas e equipamentos de ar limpo é o processo global de avaliar o nível de conformidade de uma sala limpa classificada ou equipamento de ar limpo para com o uso previsto. Como o parte dos requisitos de qualificação, a qualificação de salas limpas e equipamentos de ar limpo deve incluir (quando relevante para a concepção/operação da instalação):
1) Os testes de vazamento e integridade do sistema de filtro instalado.
2) Os testes de fluxo de ar - volume e velocidade.
3) Os testes de diferencial de pressão do ar.
4) Os testes de direcção do fluxo de ar e sua visualização.
5) Os testes de contaminação microbiana do ar e da superfície.
6) Os testes de medição de temperatura.
7) Os testes de humidade relativa.
8) Os testes de recuperação.
9) Os testes de vazamento de contenção.
A referência para a qualificação de salas limpas e equipamentos de ar limpo pode ser encontrada nas orientações técnicas aplicáveis e na série de normas ISO 14644.
4.26 A classificação de salas limpas é parte da qualificação de salas limpas e é um método de avaliar o nível de limpeza do ar em relação a uma especificação para uma sala limpa ou equipamento de ar limpo por meio da medição da concentração total de partículas. As actividades de classificação devem ser agendadas e realizadas a fim de evitar qualquer impacto na qualidade do processo ou do produto. Por exemplo, a classificação inicial deve ser realizada durante a simulação de operações e a reclassificação deve ser realizada durante a simulação de operações ou durante a Simulação do Processo Asséptico (APS).
4.27 Para a classificação de salas limpas, deve ser medido o número total das partículas iguais ou maiores que 0,5 e 5 μm. Estão especificados na Tabela 1 os limites máximos permitidos de concentração de partículas.
Tabela 1: Concentração máxima total de partículas permitida para as classificações
|
Limite Máximo do |
Limite Máximo do |
|||
|
Grau |
Em repouso |
Em operação |
Em repouso |
Em operação |
|
A |
3520 |
3520 |
Não especificado (1) |
Não especificado (1) |
|
B |
3520 |
352000 |
Não especificado (1) |
2930 |
|
C |
352000 |
3520000 |
2930 |
29300 |
|
D |
3520000 |
Não predeterminado (2) |
29300 |
não predeterminado (2) |
UFC = Unidade Formadora de Colónia
(1) A classificação incluindo partículas de 5μm pode ser considerada quando indicada pelo CCS ou tendências históricas.
(2) Para o grau D, os limites em operação não são pré-determinados. O fabricante deve estabelecer limites em operação com base numa avaliação de risco e dados regulares.
4.28 Para a classificação da sala limpa, o número mínimo de pontos de amostragem e a sua posição podem ser encontrados na ISO 14644 Parte 1. Para a área de processo asséptico e o seu ambiente de fundo (áreas de grau A e B, respectivamente), os pontos de amostragem adicionais devem ser considerados e todas as áreas críticas de processamento, tais como o ponto de enchimento e nas entradas dos sistemas de fechamento, devem ser avaliados. As localizações críticas de processamento devem ser determinadas por avaliação de risco documentada e pelo conhecimento do processo e das operações a serem realizadas na área.
4.29 A classificação da sala limpa deve ser realizada nos estados “em repouso” e “em operação”.
1) A definição do estado “em repouso” é a condição em que a instalação de todas as utilidades está concluída, incluindo qualquer HVAC funcional, e o principal equipamento de fabrico instalado conforme especificado, mas sem pessoal presente.
2) A definição do estado “em operação” é a condição em que a instalação da sala limpa está concluída, o sistema HVAC está totalmente operacional, o equipamento de fabrico está instalado e funcionando no modo operacional definido pelo fabricante com o número máximo de pessoal presente em realização ou simulando o trabalho operacional de rotina.
3) O limite total de partículas dados na Tabela 1 acima para o estado “em repouso” deve ser alcançado após um período de “recuperação” ao concluir as operações e as actividades de reconciliação/limpeza de linha. O período de “recuperação” (o valor de orientação menor do que 20 minutos) deve ser determinado e documentado durante a qualificação das salas. Se for interrompido durante a operação, deve ser cumprido nos procedimentos para restabelecer um estado qualificado de limpeza.
4.30 A velocidade do ar fornecida pelos sistemas de fluxo de ar unidirecional deve ser claramente justificada no protocolo de qualificação, incluindo a localização para a medição da velocidade do ar. A velocidade do ar deve ser concebida, medida e mantida para garantir que o movimento adequado do ar unidirecional forneça protecção do produto e dos componentes abertos na zona de trabalho (por exemplo, nas áreas onde são realizadas operações de alto risco e onde o produto e/ou componentes são expostos). Os sistemas de fluxo de ar unidirecional devem fornecer uma velocidade uniforme do ar na faixa de 0,36 a 0,54 m/s (valor de orientação) na zona de trabalho, a menos que seja justificado cientificamente no CCS. Os estudos de visualização do fluxo de ar devem estar ligados com a medição da velocidade do ar.
4.31 O nível de contaminação microbiana das salas limpas deve ser determinado como parte da qualificação da sala limpa. O número de pontos de amostragem deve ser baseado numa avaliação de risco documentada, nos resultados obtidos durante a classificação da sala, nos estudos de visualização do ar e no conhecimento do processo e operações a serem realizadas na área. Os limites máximos de contaminação microbiana durante a qualificação para cada grau estão indicados na Tabela 2. A qualificação deve incluir tanto os estados “em repouso” quanto “em operação”.
Tabela 2: Nível máximo permitido de contaminação microbiana durante a qualificação
|
Grau |
Amostra de AR UFC /m3 |
Placas de Sedmimentação |
Placas de Contacto |
|
A |
Sem crescimento |
||
|
B |
10 |
5 |
5 |
|
C |
100 |
50 |
25 |
|
D |
200 |
100 |
50 |
(1) As placas de sedimentação devem ser expostas durante toda a operação e trocadas conforme necessário após um máximo de 4 horas. O tempo de exposição deve ser baseado em estudos de recuperação e não deve permitir a dessecação do meio utilizado.
Nota 1: Todos os métodos indicados para um grau específico na tabela devem ser utilizados para qualificar a área daquele grau específico. Se algum método na tabela não for utilizado ou se métodos alternativos forem utilizados, a abordagem adoptada deve ser devidamente justificada.
Nota 2: A UFC é utilizada como unidade de limite em todo o documento. Se forem utilizadas as tecnologias diferentes ou novas que apresentem resultados de maneira diferente da UFC, o fabricante deve justificar cientificamente os limites aplicados e, quando possível, relacioná-los à UFC.
Nota 3: Para a qualificação do vestuário do pessoal, devem ser aplicados os limites dados para as placas de contacto e impressões de luvas na Tabela 6.
Nota 4: Os métodos de amostragem não devem apresentar um risco de contaminação para as operações de fabrico.
4.32 A requalificação de salas limpas e equipamentos de ar limpo deve ser realizada regularmente seguindo os procedimentos definidos. A requalificação deve incluir, no mínimo, os seguintes itens:
1) Classificação da sala limpa (concentração total de partículas).
2) Teste de integridade dos filtros terminais.
3) Medição do volume de ar.
4) Verificação da diferença de pressão do ar entre as salas.
5) Teste de velocidade do ar (Nota: Para os graus B, C e D, o teste de velocidade do ar deve ser realizado de acordo com uma avaliação de risco documentada como parte do CCS. No entanto, é necessário realizar o teste de velocidade do ar para as zonas de enchimento fornecidas com fluxo de ar unidirecional (por exemplo, no enchimento de produtos esterilizados terminalmente ou em áreas de fundo de grau A ou RABS). Para os graus com fluxo de ar não unidirecional, uma medição do teste de recuperação deve substituir o teste de velocidade).
O intervalo máximo de tempo para requalificação das áreas de graus A e B é de 6 meses.
O intervalo máximo de tempo para requalificação das áreas de graus C e D é de 12 meses.
Deve ser realizada uma requalificação adequada, contendo pelo menos os testes acima, após a conclusão de medidas correctivas tomadas para corrigir um equipamento ou instalação fora de conformidade ou após alterações em equipamentos, instalações ou processos, conforme adequado. A significância de uma mudança deve ser determinada por meio do processo de gestão de mudanças. Os exemplos de mudanças incluem:
1) A interrupção do movimento do ar que afecte a operação da instalação.
2) A mudança na concepção da sala limpa ou nos parâmetros de configuração operacional do sistema HVAC.
3) A manutenção especial que afecte a operação da instalação (por exemplo, substituição de filtros terminais).
Desinfecção
4.33 A desinfecção de salas limpas é particularmente importante. As salas devem ser limpas e desinfetadas minuciosamente de acordo com um programa escrito. Para garantir uma desinfecção eficaz, a limpeza prévia para remover a contaminação superficial deve ser realizada. Os programas de limpeza devem remover eficazmente os resíduos de desinfetantes. Mais de um tipo de agente desinfetante deve ser utilizado para garantir que eles tenham mecanismos de acção diferentes, e que o uso combinado seja eficaz contra bactérias e fungos. A desinfecção deve incluir o uso regular de um agente esporicida. A monitorização deve ser realizada regularmente para avaliar a eficácia do programa de desinfecção e detectar as alterações nos tipos de flora microbiana (por exemplo, os microorganismos resistentes ao regime de desinfecção actualmente utilizados).
4.34 O processo de desinfecção deve ser validado. Os estudos de validação devem demonstrar a adequação e eficácia dos desinfetantes na maneira específica em que são utilizados e no tipo de material de superfície onde são utilizados, ou material representativo, se justificado, e devem suportar os períodos de validade em uso das soluções preparadas.
4.35 Os desinfetantes e detergentes utilizados em áreas de grau A e B devem ser esterilizados. Os desinfetantes utilizados em graus C e D também devem ser esterilizados, quando determinado no CCS. Quando os desinfetantes e detergentes são diluídos/preparados pelo fabricante dos produtos estéreis, isso deve ser feito de maneira a evitar a contaminação e eles devem ser monitorizados quanto à contaminação microbiana. As diluições devem ser armazenadas em recipientes previamente limpos (e esterilizados, quando aplicável) e devem ser armazenadas apenas pelo período especificado. Se os desinfetantes e detergentes são fornecidos “prontos para uso”, então os resultados dos certificados de análise ou conformidade podem ser aceitos, sujeitos à conclusão bem-sucedida de uma qualificação adequada do fornecedor.
4.36 Quando a fumigação ou desinfecção por vapor (por exemplo, peróxido de hidrogênio em fase de vapor) de salas limpas e superfícies associadas são utilizadas, a eficácia de todos agentes de fumigação e sistema de dispersão deve ser compreendida e validada.
5. Equipamentos
5.1 Uma descrição escrita e detalhada da concepção do equipamento deve estar disponível (incluindo diagramas de processo e instrumentação, se aplicável). Isso deve fazer parte do dossier de qualificação inicial e deve ser mantido actualizada.
5.2 Os requisitos de monitorização de equipamentos devem ser definidos nas “especificações de requisitos do utilizador” no início do desenvolvimento e confirmados durante o processo da qualificação. Os eventos de alarme nos processos e equipamentos devem ser reconhecidos e as suas tendências devem ser avaliadas. A frequência com que os alarmes são avaliados deve ser determinada com base na sua criticidade (com alarmes críticos revistos imediatamente)
5.3 Na medida do possível, os equipamentos, acessórios e serviços de apoio devem ser concebidos e instalados de modo que as operações, manutenções e reparos possam ser realizados fora da sala limpa. Se a manutenção tiver de ser realizada na sala limpa e os padrões necessários de limpeza ou assepsia não puderem ser mantidos, então devem ser consideradas as precauções, como restringir o acesso à área de trabalho ao pessoal designado, e estabelecer protocolos de trabalho e procedimentos de manutenção claros. Também deve ser considerada limpeza adicional, desinfecção e monitorização ambiental. Caso seja necessária a esterilização do equipamento, esta deve ser realizada, sempre que possível, após a reconstituição completa.
5.4 O processo de limpeza deve ser validado para ser capaz de:
1) Remover qualquer resíduo ou fragmento que prejudique a eficácia do agente desinfetante utilizado.
2) Minimizar a contaminação química, microbiana e de partículas do produto durante o processo e antes da desinfecção.
5.5 Para os processos assépticos, as partes em contacto directo e indirecto com o produto devem ser esterilizadas. As partes em contacto directo com o produto são aquelas por onde o produto passa, como agulhas de enchimento ou bombas. As partes em contacto indirecto com o produto são os partes do equipamento que não entram em contacto com o produto, mas podem entrar em contacto com outras superfícies esterilizadas, cuja a sua esterilidade é fundamental para a esterilidade do todo o produto (por exemplo, itens esterilizados, como acumuladoras de tampas e rolhas e componentes esterilizados).
5.6 Todos os equipamentos, como esterilizadores, sistemas de tratamento de ar (incluindo filtragem de ar) e sistemas de água, devem ser qualificados, monitorizados e ter manutenção programada. Após a conclusão da manutenção, o seu retorno ao uso deve ser aprovado.
5.7 Quando for realizada a manutenção não programada de equipamentos críticos para a esterilidade do produto, uma avaliação do impacto potencial na esterilidade do produto deve ser realizada e registada.
5.8 Uma correia transportadora não deve passar por uma divisória entre uma área de Grau A ou B e uma área de processo com menor grau de limpeza do ar, a menos que a correia seja continuamente esterilizada (por exemplo, em um túnel de esterilização)
5.9 Os contadores de partículas, incluindo tubo de amostragem, devem ser qualificados. As especificações recomendadas pelo fabricante devem ser consideradas para o diâmetro do tubo e o raio de curvatura. O comprimento do tubo deve ser normalmente menor que 1 metro, a menos que seja justificado, e o número de curvas deve ser minimizado. Os contadores de partículas portáteis com um tubo de amostragem de curto comprimentodevem ser utilizados para fins de classificação de limpeza. As cabeças de amostragem isocinéticas devem ser utilizadas em sistemas de fluxo de ar unidirecional. Estas devem ser orientadas adequadamente e posicionadas o mais próximo possível do local crítico para garantir que as amostras sejam representativas.
6. Utilidades
6.1 A natureza e a extensão das medidas de controlo utilizadas nos sistemas das utilidades devem ser proporcionais aos riscos de qualidade do produto relacionado às utilidades. O impacto deve ser determinado por meio de avaliação de risco e documentado como parte do CCS.
6.2 Em geral, as utilidades de maior risco são aquelas que:
1) Entram directamente em contacto com o produto, como água para lavagem e enxágue, gases e vapor para esterilização;
2) Entram em contacto com materiais que se tornarão parte do produto;
3) Entram em contacto com superfícies que entram em contacto com o produto;
4) Afectam directamente o produto de outras maneiras.
6.3 As utilidades devem ser concebidas, instaladas, qualificadas, operadas, mantidas e monitorizadas de forma a garantir que o sistema de utilidades funcione conforme o esperado.
6.4 Os resultados de parâmetros críticos e atributos críticos da qualidade de utilidades de alto risco devem ser submetidos a análise de tendência regular para garantir que as capacidades do sistema permaneçam adequadas.
6.5 Os registos de instalação do sistema de utilidades devem ser mantidos ao longo do ciclo de vida do sistema. Esses registos devem incluir desenhos e diagramas esquemáticos actualizados, listas de materiais de construção e especificações do sistema. Normalmente, as informações importantes incluem:
1) Direcção do fluxo da tubagem, inclinação, diâmetro e comprimento;
2) Detalhes do tanque e reator;
3) Válvulas, filtros, instalações de drenagem, pontos de amostragem e de consumo.
6.6 Tubagem, tubos e outras utilidades não devem estar localizados em salas limpas. Se for inevitável, estes devem ser instalados de modo que não criem recessos, aberturas não seladas e superfícies difíceis de limpar. A instalação deve permitir a limpeza e desinfecção da superfície externa das tubulações.
Sistemas de água
6.7 As instalações de tratamento de água e os sistemas de distribuição devem ser concebidos, construídos, instalados, comissionados, qualificados, monitorizados e mantidos para evitar contaminação microbiológica e garantir uma fonte fiável de água com qualidade adequada. Devem ser tomadas medidas para minimizar o risco de presença de partículas, contaminação e proliferação microbiana, bem como endotoxina/pirogénio (por exemplo, inclinação dos tubos para fornecer drenagem completa e evitar pernas mortas). Quando os filtros estão incluídos no sistema, atenção especial deve ser dada à sua monitorização e manutenção. A água produzida deve estar em conformidade com a monografia actual da Farmacopeia relevante.
6.8 Os sistemas de água devem ser qualificados e validados para manter os níveis adequados de controlo físico, químico e microbiológico, tendo em conta os efeitos da variação sazonal.
6.9 O fluxo de água deve permanecer turbulento nos tubos de sistemas de distribuição de água para minimizar o risco de adesão microbiana e subsequente formação de biofilme. O fluxo deve ser determinado durante a qualificação e ser monitorizada diariamente.
6.10 A água para injecção (WFI) deve ser preparada com água que atenda às especificações definidas durante o processo de qualificação, e armazenada e distribuída de maneira que minimize o risco de crescimento microbiano (por exemplo, por circulação constante a uma temperatura acima de 70°C). A WFI deve ser produzida por destilação ou por um processo de purificação equivalente à destilação. Isso pode incluir a osmose reversa combinada com outras técnicas adequadas, como electrodeionização (EDI), ultrafiltração ou nanofiltração.
6.11 Quando os tanques de armazenamento de WFI são equipados com filtros hidrofóbicos de ventilação retentores de bactérias, os filtros não devem ser fonte de contaminação e a integridade do filtro deve ser testada antes da instalação e após o uso. Devem ser tomadas medidas de controlo para evitar a formação de condensação no filtro (por exemplo, por aquecimento)
6.12 Para minimizar o risco de formação de biofilme, a esterilização, limpeza, desinfecção ou regeneração de sistemas de água devem ser realizadas de acordo com um cronograma predeterminado e como medida correctiva após resultados fora do limite ou da especificação. A desinfecção de um sistema de água com produtos químicos deve ser seguida por um procedimento de enxágue/lavagem validado. Os testes de qualidade da água devem ser realizados após a desinfecção/regeneração. Os resultados do teste químico devem ser aprovados antes que o sistema de água seja devolvido ao uso e os resultados microbiológicos (endotoxina, se aplicável) verificados e aprovados de acordo com a especificação antes que os lotes fabricados pelo sistema sejam considerados certificados ou libertados.
6.13 A monitorização química e microbiológica regular dos sistemas de água deve ser realizada para garantir que a água continue a atender aos requisitos da farmacopeia. Os níveis de alerta devem ser baseados nos dados de qualificação inicial e, posteriormente, reavaliados regularmente com base nos dados obtidos durante requalificações subsequentes, monitorização de rotina e investigações. A revisão dos dados de monitorização contínuo deve ser realizada para identificar qualquer tendência adversa no desempenho do sistema. Os programas de amostragem devem refletir os requisitos do CCS e devem incluir todas as saídas e pontos de uso, em um intervalo especificado, para garantir que amostras representativas de água sejam obtidas para análise regular. Os planos de amostragem devem ser baseados nos dados de qualificação, devem considerar os locais de amostragem potencialmente piores e devem garantir que pelo menos uma amostra representativa seja incluída todos os dias da água que é utilizada para processos de fabrico.
6.14 Os desvios anormais dos limites de alerta devem ser documentados e revistos, incluindo uma investigação para determinar se o desvio é um evento único (independente) ou se os resultados indicam uma tendência adversa ou deterioração do sistema. Cada desvio do limite de acção deve ser investigada para determinar as prováveis causas raiz, qualquer impacto potencial na qualidade dos produtos e nos processos de fabrico devido ao uso da água do processo.
6.15 Os sistemas de WFI devem incluir sistemas de monitorização contínua, como o Carbono Orgânico Total (TOC) e condutividade, pois esses podem fornecer uma melhor indicação do desempenho geral do sistema do que amostragem discreta. As localizações dos sensores devem ser baseadas em risco.
Vapor utilizado como agente de esterilização directa
6.16 A água de alimentação de um gerador de vapor puro (vapor limpo) deve ser adequadamente purificada. Os geradores de vapor puro devem ser concebidos, qualificados e operados de maneira a garantir que a qualidade do vapor produzido atenda a níveis químicos e de endotoxina definidos.
6.17 O vapor utilizado como agente de esterilização directa deve ser de qualidade adequada e não deve conter aditivos em níveis que possam causar contaminação de produtos ou equipamentos. Para um gerador que fornece vapor puro utilizado para a esterilização directa de materiais ou superfícies de contacto com o produto (por exemplo, carga de autoclave de artigos duros e porosos), a água condensada do vapor deve atender à monografia actual para água para injecção (WFI) da Farmacopeia relevante (o teste microbiano não é obrigatório para a água condensada do vapor). Um plano de amostragem adequado deve ser desenvolvido para garantir que a amostra para análise é recolhida regularmente. A amostra deve ser representativa do vapor puro utilizado. Outros aspectos da qualidade do vapor puro utilizado para esterilização devem ser avaliados regularmente de acordo com os parâmetros. Esses parâmetros devem incluir os seguintes (a menos que justificado de outra forma): gases não condensáveis, valor de secura (fracção de secura) e valor de superaquecimento.
Sistemas de gases e vácuo
6.18 Os gases que entram em contacto directo com o produto/superfícies do recipiente interna devem possuir uma qualidade química, de particulados e microbiana adequada. Todos os parâmetros relevantes, incluindo o teor de óleo e de água, devem ser especificados, tendo em conta o uso e o tipo de gás, a concepção do sistema de geração de gás e, se aplicável, estar em conformidade com a monografia actual da Farmacopeia relevante ou com o requisito de qualidade do produto.
6.19 Os gases utilizados em processos assépticos devem ser filtrados através de um filtro de grau esterilizante (com tamanho nominal de poro máximo de 0,22 μm) no ponto de uso. Se o filtro for utilizado por lote de produto (por exemplo, para a filtração de gás utilizado para sobreposição de produtos preenchidos de forma asséptica) ou como filtro de ventilação de recipiente de produto, o filtro deve ser realizado o teste de integridade e os resultados revistos como parte do processo de certificação/libertação do lote. Qualquer tubulação ou linha de transferência localizada após o último filtro de grau esterilizante deve ser esterilizada. Quando os gases são utilizados no processo, a monitorização microbiana do gás deve ser realizada regularmente no ponto de uso.
6.20 Se o refluxo dos sistemas de vácuo ou pressão representar um risco potencial ao produto, deve haver mecanismo para impedir o refluxo quando o sistema de vácuo ou pressão é desligado.
Sistemas de aquecimento, de arrefecimento e hidráulicos
6.21 As principais partes de equipamento relacionadas com sistemas hidráulicos, de aquecimento e de arrefecimento devem, sempre que possível, ser instaladas fora da sala de enchimento. Devem ser implementados os controlos adequados para conter qualquer derramamento ou contaminação cruzada associados aos fluidos do sistema.
6.22 Quaisquer vazamentos no sistema que apresentem um risco para o produto devem ser detectáveis (por exemplo, um sistema de indicação de vazamento).
7. Pessoal
7.1 O fabricante deve garantir que existe um número suficiente de pessoal, adequado e devidamente qualificado, treinado e experiente no fabrico e teste de produtos estéreis e quaisquer tecnologias de fabrico específicas utilizadas nas operações de fabrico do local.
7.2 Apenas o número mínimo necessário de pessoal deve estar presente em salas limpas. O número máximo de operadores em salas limpas deve ser determinado, documentado e considerado durante as actividades como qualificação inicial e Simulação do Processo Asséptico (SPA), para garantir que a esterilidade não seja afectada.
7.3 Todo o pessoal, incluindo aqueles que realizam limpeza, manutenção, monitorização e aqueles que entram nas salas limpas, deve receber formação regular, qualificação da vestuário e avaliação em disciplinas relevantes para o fabrico correcto de produtos estéreis. Esta formação deve incluir os elementos básicos de microbiologia e higiene (com um foco específico em práticas de sala limpa), controlo de contaminação, técnicas assépticas e protecção de produtos estéreis (para os operadores que entram em salas limpas de grau B ou intervêm em grau A), incluindo as potenciais implicações de segurança para o paciente se o produto não for estéril. O nível de formação deve ser baseado na criticidade da função e de área de trabalho.
7.4 O pessoal que entra nas áreas de grau A e B deve receber formação de vestuário asséptico e comportamentos assépticos. A conformidade com os procedimentos de vestuário asséptico deve ser confirmada por avaliação e reavaliação regular pelo menos anualmente, e deve incluir avaliação visual e microbiana nos dedos enluvados, antebraços, peito e capuz (máscara facial/testa). (vide n.º 9.30 para os limites esperados) O acesso não supervisionado às áreas de grau A e grau B, onde as operações assépticas são ou serão realizadas, deve ser restrito a pessoal devidamente qualificado, que tenha passado na avaliação de vestuário e participado de uma Simulação do Processo Asséptico (SPA) bem-sucedida.
7.5 O pessoal não qualificado não deve entrar em salas limpas de Grau B ou em operação de Grau A. Se necessário em casos excepcionais, os fabricantes devem estabelecer procedimentos escritos que descrevam o processo pelo qual o pessoal não qualificado é levado às áreas de Grau B e A. O pessoal qualificado pela fabricante deve supervisionar o pessoal não qualificado durante as suas actividades e avaliar o impacto dessas actividades na limpeza da área. O acesso por essas pessoas deve ser avaliado e registado de acordo com o Sistema de Qualidade Farmacêutico (PQS).
7.6 Deve haver os sistemas para a desqualificação de pessoal a trabalhar ou ter entrada não supervisionada em salas limpas, com base na avaliação contínua ou na identificação de uma tendência adversa no programa de monitorização de pessoal ou na falha da Simulação do Processo Asséptico (SPA) em que o pessoal participa. Uma vez desqualificado, a nova formação e a requalificação devem ser concluídas antes de permitir que o operador tenha qualquer envolvimento adicional em práticas assépticas. Para operadores que entrem em salas limpas de grau B ou realizem intervenção em grau A, esta requalificação deve incluir a consideração de participação numa Simulação do Processo Asséptico (SPA) bem-sucedida.
7.7 Os altos padrões de higiene e limpeza pessoal são essenciais para evitar a dissipação excessiva de partículas ou o aumento do risco de introdução de contaminação microbiana. O pessoal envolvido no fabrico de produtos estéreis deve ser instruído para relatar quaisquer condições de saúde ou doenças específicas que possam causar na emissão de números ou tipos anormais de contaminantes, excluindo-os assim das salas limpas. As condições de saúde e as medidas a serem tomadas em relação ao pessoal que possa introduzir um risco microbiano indevido devem ser determinadas pela pessoa competente designada e descritas nos procedimentos.
7.8 O pessoal que tenha estado envolvido no processamento de materiais de tecido humano ou animal ou de culturas de microrganismos, diferentes daqueles utilizados no processo de fabrico actual ou qualquer actividade que possa ter impacto negativo na qualidade (por exemplo, contaminação microbiana), não deve entrar nas áreas limpas, a menos que sejam claramente definidos os procedimentos efectivos de descontaminação e entrada, que devem ser registados e documentados.
7.9 Os relógios, cosméticos, joias, telemóveis e outros artigos não essenciais não devem ser permitidos nas áreas limpas. Os dispositivos electrónicos utilizados em salas limpas, como telemóveis e tablets, fornecidos pelo fabricante exclusivamente para o uso em salas limpas, podem ser aceitáveis se concebidos adequadamente para cumprir os requisitos de limpeza e desinfecção do nível de limpeza em que são utilizados. O uso e desinfecção destes equipamentos devem ser incluídos no CCS.
7.10 O processo de vestiário e lavagem de mãos para acesso a sala limpa deve seguir um procedimento escrito e deve ser concebido para minimizar a contaminação da roupa limpa ou a introdução de contaminantes nas áreas limpas.
7.11 O vestuário de trabalho e a sua qualidade devem ser consistentes com o processo e o grau da área de trabalho. Deve ser utilizado de forma a proteger o produto de contaminações. Quando o tipo de vestuário seleccionado for necessário para fornecer protecção ao operador do produto, não deve ser comprometida a protecção do produto contra contaminação. Os vestuários devem ser verificados visualmente quanto à limpeza e integridade antes e após o vestuário. A integridade do vestuário também deve ser verificada na saída. Para os vestuários e óculos de protecção esterilizados, deve-se ter atenção especial para garantir que tenham sido submetidas ao processo de esterilização, estejam dentro do tempo de guarda pós esterilização especificado e que a embalagem seja inspeccionada visualmente para garantir que está íntegra antes do uso. Os vestuários reutilizáveis (incluindo os óculos de protecção) devem ser substituídos se algum dano for identificado, ou numa frequência definida que é determinada durante os estudos de qualificação. A qualificação dos vestuários deve ter em conta todos os requisitos necessários de teste de vestuário, incluindo os danos aos vestuários que podem não ser identificados apenas pela inspecção visual.
7.12 O vestuário deve ser seleccionado para limitar a dissipação de partículas devida ao movimento dos operadores.
7.13 As descrições do vestuário necessária para cada grau de limpeza são os seguintes:
1) Grau B (incluindo a entrada/as intervenções em áreas de grau A): Deve-se vestir roupas dedicadas ao uso sob um traje esterilizado antes do processo de vestuário. (vide n.º 7.14). As luvas esterilizadas, adequadas, sem pó, de borracha ou plástico devem ser utilizadas durante o uso de roupas esterilizadas. Um protector estéril para a cabeça deve fechar todo o cabelo (incluindo os pelos faciais) e, se separado do restante da roupa, deve ser colocado por dentro da gola do traje estéril. Devem ser utilizadas a máscara facial estéril e a cobertura ocular estéril (por exemplo, óculos de protecção) para cobrir e fechar toda a pele facial e evitar a queda de gotículas e partículas. Deve ser utilizado o calçado estéril adequado (por exemplo, botas longas). As pernas das calças devem ser colocadas dentro do calçado. As mangas da roupa devem ser colocadas num segundo par de luvas estéreis utilizadas sobre o par utilizado durante o vestuário. As roupas de protecção devem minimizar a eliminação de fibras ou partículas e reter as partículas eliminadas pelo corpo. A eficiência de eliminação e de retenção de partículas das roupas devem ser avaliadas durante a qualificação da roupa. As roupas devem ser embaladas e dobradas de forma a permitir que os operadores vistam a roupa sem contacto com a superfície externa da roupa e para evitar que a roupa entre em contacto com o chão.
2) Grau C: Os cabelos, rostos, e barbas devem ser cobertos. Deve-se vestir um traje de uma ou duas peças, com punhos apertados, alto no pescoço e sapatos desinfetados ou coberturas de sapatos. Essas roupas devem minimizar a queda de fibras e partículas.
3) Grade D: Os cabelos, rostos, e barbas devem ser cobertos. Deve-se vestir um traje de protecção geral e sapatos desinfetados ou com coberturas de sapatos. Devem ser tomadas medidas adequadas para evitar qualquer entrada de contaminantes do exterior na área limpa.
4) O uso adicional de luvas e máscara facial pode ser necessário em áreas de grau C e D ao realizar actividades com riscos de contaminação definidos pelo CCS.
7.14 A preparação de vestuário em salas limpas deve ser realizada em vestiários com um grau de limpeza adequada para garantir que a limpeza de traje seja mantida. As roupas externas, incluindo meias (excepto a roupa íntima pessoal), não devem ser trazidas para as salas de vestuário que levam directamente às áreas de grau B e C. Para os graus B e C, deve-se utilizar trajes de protecção de uma ou duas peças que cubram todo o comprimento dos braços e das pernas, e meias que cubram os pés antes de entrar nos vestiários. As roupas e as meias de trabalho não devem representar risco de contaminação para a área de vestiário ou para os processos de fabrico.
7.15 Cada operador deve vestir roupas de protecção limpos e esterilizados de tamanho adequado sempre que entrar em áreas de grau B ou A (incluindo coberturas para os olhos e máscaras). O período máximo de uso do traje esterilizado antes da substituição durante um turno deve ser definido como parte da qualificação das roupas.
7.16 As luvas devem ser regularmente desinfetadas durante as operações. As roupas e as luvas devem ser substituídas imediatamente se ficarem danificadas e apresentarem qualquer risco de contaminação do produto.
7.17 As roupas reutilizáveis utilizadas em áreas limpas devem ser lavadas numa lavandaria adequadamente segregada das operações de produção, utilizando um processo qualificado que garanta que as roupas não sejam danificadas ou contaminadas por fibras ou partículas durante o processo de lavagem repetido. As instalações da lavandaria não devem introduzir risco de contaminação ou de contaminação cruzada. O manuseamento e uso inadequados das roupas podem danificar as fibras e aumentar o risco de dissipação de partículas. Após a lavagem e antes da embalagem, as roupas devem ser inspeccionadas visualmente quanto a danos e limpeza visual. Os processos de gestão de roupas devem ser avaliados e determinados como parte do programa de qualificação de roupas e devem incluir um número máximo de ciclos de lavagem e esterilização.
7.18 As actividades em áreas limpas que não são críticas para os processos de produção devem ser mantidas ao mínimo, especialmente quando são realizadas as operações assépticas. O movimento de pessoal deve ser lento, controlado e ordenada para evitar a dissipação excessiva de partículas e organismos devido a uma actividade excessivamente vigorosa. Os operadores que realizam operações assépticas devem seguir a técnica asséptica durante todo o processo para evitar as mudanças no fluxo de ar que possam introduzir ar de qualidade inferior na zona crítica. O movimento adjacente à zona crítica deve ser restrito e a obstrução do caminho do fluxo de ar unidirecional (primeiro ar) deve ser evitada. Uma revisão dos estudos de visualização do fluxo de ar deve ser considerada como parte do programa de formação.
8. Produção e técnicas de produção específicas
Produtos esterilizados terminalmente
8.1 A preparação de componentes e materiais deve ser realizada pelo menos na sala limpa de Grau D para limitar o risco de contaminação microbiana, endotoxina/pirogénio e de partículas, de modo que o produto seja adequado para esterilização. Quando o produto apresentar alto ou anormal risco de contaminação microbiana (por exemplo, o produto suporta activamente o crescimento microbiano, o produto tem que ficar aguardado por longos períodos antes do enchimento ou o produto não é processado principalmente em recipientes fechados), a preparação deve ser realizada pelo menos num ambiente de Grau C. A preparação de pomadas, cremes, suspensões e emulsões deve ser realizada pelo menos num ambiente de Grau C antes da esterilização terminal.
8.2 Os recipientes e componentes de embalagem primária devem ser limpos utilizando processos validados para garantir que a contaminação por partículas, endotoxina/pirogénio e carga microbiana seja controlada adequadamente.
8.3 O enchimento de produtos esterilizados terminalmente deve ser realizado pelo menos num ambiente de Grau C.
8.4 Quando o CCS identificar que o produto apresenta um risco anormal de contaminação a partir do ambiente, por exemplo, a operação de enchimento é lenta, os recipientes têm gargalo largo ou ficam expostos por mais do que alguns segundos antes do fechamento, o produto deve ser enchido em ambiente de Grau A com pelo menos um ambiente circundante de Grau C.
8.5 O processamento da solução a granel deve incluir uma etapa de filtração com um filtro retentor de microorganismos, quando possível, para reduzir os níveis de biocarga e partículas antes do enchimento nos recipientes do produto final, e deve haver um tempo máximo permitido entre a preparação e o enchimento.
8.6 Exemplos de operações a serem realizadas em cada grau estão apresentados na Tabela 3.
Tabela 3: Exemplos de operações e níveis de limpeza para a preparação e processamento de produtos esterilizados terminalmente
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Grau A |
- Enchimento de produtos de alto risco. |
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Grau C |
- Preparação de soluções de alto risco. |
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Grau D |
- Preparação de soluções e componentes para posterior enchimento. |
Preparação e processamento asséptico
8.7 O processo asséptico deve ser claramente definido. Os riscos associados ao processo asséptico e quaisquer requisitos associados devem ser identificados, avaliados e controlados adequadamente. O CCS do estabelecimento deve definir claramente os critérios de aceitação para esses controlos, requisitos de monitorização e a revisão de sua eficácia. Os métodos e procedimentos para controlar estes riscos devem ser descritos e implementados. Os riscos residuais aceitos devem ser documentados formalmente.
8.8 Precauções devem ser tomadas para minimizar a contaminação microbiana, endotoxinas/pirogénios e de partículas, de acordo com o CCS do estabelecimento, durante a preparação do ambiente asséptico, durante todas as etapas de processamento (incluindo as etapas antes e depois da esterilização do produto a granel) e até que o produto seja selado no seu recipiente final. A presença de materiais facilmente gera partículas e fibras deve ser minimizada em salas limpas.
8.9 Quando possível, deve-se considerar o uso de equipamentos como RABS, isoladores ou outros sistemas para reduzir a necessidade de intervenções críticas na área de grau A e minimizar o risco de contaminação. Através de robots e processos automáticos também podem ser consideradas para eliminar intervenções críticas directas humanas (por exemplo, túnel de ar quente, liofilizador de carregamento automatizado, esterilização no local).
8.10 Exemplos de operações a serem realizadas em cada grau ambiental estão apresentadas na Tabela 4.
Tabela 4: Exemplos de operações e níveis de limpeza para a preparação e processamento de produtos esterilizados
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Grau A |
- Montagem asséptica de equipamentos de enchimento. |
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Grau B |
- Suporte circundante para grau A (quando não está dentro do isolador). |
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Grau C |
- Preparação de soluções a serem filtradas, incluindo amostragem e distribuição. |
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Grau D |
- Limpeza de equipamentos. |
8.11 Para produtos estéreis nos quais a formulação final não pode ser filtrada, deve-se considerar o seguinte:
1) Todos os equipamentos de contacto com o produto e os componentes deste devem ser esterilizados antes do uso.
2) Todos os produtos intermédios ou matérias-primas devem ser esterilizados e adicionados de forma asséptica.
3) Soluções a granel ou produtos intermédios devem ser esterilizados.
8.12 O desembrulhamento, a montagem e a preparação de equipamentos esterilizados, componentes e itens acessórios com contacto directo ou indirecto com o produto devem ser tratados como um processo asséptico e realizados na área de grau A com um ambiente circundante de grau B. A preparação da linha de enchimento e o enchimento do produto estéril devem ser tratados como um processo asséptico e realizados na área de grau A com um ambiente circundante de grau B. Quando um isolador é utilizado, o fundo deve estar em conformidade com n.º 4.20.
8.13 A preparação e o enchimento de produtos estéreis, como pomadas, cremes, suspensões e emulsões, devem ser realizados na área de grau A com um ambiente circundante de grau B quando o produto e os componentes estão expostos ao ambiente e o produto não é posteriormente filtrado (através de filtro de grau esterilizante) ou esterilizado terminalmente. Quando um isolador ou RABS é utilizado, o ambiente circundante deve estar em conformidade com n.º 4.20.
8.14 As ligações assépticas devem ser realizadas na área de grau A com um ambiente circundante de grau B, a menos que sejam posteriormente esterilizadas no local ou efectuadas com dispositivos de ligação estéril intrínseco estéreis que minimizem qualquer contaminação potencial a partir do ambiente imediato. Dispositivos de ligação estéril intrínseco devem ser concebidos para mitigar o risco de contaminação. Quando um isolador é utilizado, o ambiente circundante deve estar em conformidade com n.º 4.20. As ligações assépticas devem ser avaliadas adequadamente e a sua eficácia verificada. Para os requisitos de dispositivos de ligação estéril intrínseco, vide n.os 8.129 e 8.130.
8.15 As manipulações assépticas (incluindo dispositivos de ligação não estéril intrínseco) devem ser minimizadas por meio de concepções de design, como seja por equipamentos pré-montados e esterilizados. Sempre que possível, os condutos e equipamentos de contacto com o produto devem ser pré-montados e esterilizados no local.
8.16 Deve haver uma lista autorizada de intervenções permitidas e qualificadas, tanto inerentes quanto correctivas, que possam ocorrer durante a produção (vide n.º 9.34). As intervenções devem ser cuidadosamente concebidas para garantir que o risco de contaminação do ambiente, do processo e do produto seja eficazmente minimizado. O processo de concepção das intervenções deve incluir a consideração de qualquer impacto sobre os fluxos de ar e as superfícies e produtos críticos. Soluções através de obras de engenharia devem ser utilizadas sempre que possível para minimizar a incursão de operadores durante a intervenção. A técnica asséptica deve ser observada em todos os momentos, incluindo a utilização adequada de ferramentas estéreis para manipulações. Os procedimentos que listam os tipos de intervenções inerentes e correctivas e como realizá-las devem ser primeiramente avaliados por gestão de riscos e Simulações do Processo Asséptico (SPA), e devem ser mantidos actualizados. As intervenções não qualificadas devem ser utilizadas apenas em circunstâncias excepcionais, com devida consideração dos riscos associados à intervenção e com a autorização da unidade de qualidade. Os detalhes da intervenção realizada devem ser objecto de avaliação de risco, registados e totalmente investigados sob o sistema de garantia de qualidade do fabricante. Qualquer intervenção não qualificada deve ser minuciosamente avaliada pelo departamento de qualidade e considerada durante a disposição do lote.
8.17 As intervenções e paralisações devem ser registadas no registo de lote. Cada paralisação ou intervenção na linha deve ser suficientemente documentada nos registos de lote com o tempo associado, duração do evento e operadores envolvidos (vide n.º 9.34)
8.18 A duração de cada aspecto da preparação e processamento asséptico deve ser minimizada e limitada a um tempo máximo definido e validado, incluindo:
1) O intervalo de tempo entre a limpeza, secagem e esterilização de equipamentos, componentes e recipientes;
2) O intervalo de tempo para equipamentos, componentes e recipientes esterilizados antes da utilização e entre o enchimento/montagem;
3) O intervalo de tempo num ambiente descontaminado, como o RABS ou isolador, antes da utilização.
4) O tempo entre o início da preparação de um produto e a sua esterilização ou filtração através de um filtro retentor de microrganismos (se aplicável), até o final do processo de enchimento asséptico. Deve haver um tempo máximo permitido para cada produto que leve em consideração a sua composição e a condição de armazenamento prescrita;
5) O intervalo de tempo para o produto esterilizado mantido antes do enchimento.
6) O tempo de processamento asséptico;
7) O tempo de enchimento.
8.19 As operações assépticas (incluindo Simulação do Processo Asséptico) devem ser observadas regularmente por pessoal com competências específicas em processamento asséptico para verificar a execução correcta das operações, incluindo o comportamento do operador na sala limpa, abordando práticas inadequadas, se detectadas.
Finalização de produtos estéreis
8.20 Os recipientes de embalagem primária abertos devem ser mantidos em condições de grau A com o ambiente circundante adequado para a tecnologia, conforme o descrito no n.º 4.20. Para os frascos parcialmente fechados ou seringas pré-preenchidas (vide n.º 8.126).
8.21 Os recipientes finais devem ser fechados por métodos validados adequadamente.
8.22 Quando os recipientes finais são fechados por fusão, por exemplo, pelo processo Blow-Fill-Seal (BFS), Form-Fill-Seal (FFS), bolsas para Parenterais de Pequeno e Grande Volume, ampolas de vidro ou plástico, os parâmetros críticos e variáveis que afectam a integridade fechamento, devem ser avaliados, determinados, controlados e monitorizados de forma eficaz durante as operações. Ampolas de vidro, unidades BFS e recipientes de pequeno volume (≤100 ml) fechados por fusão devem ser submetidos a testes de integridade de 100% utilizando métodos validados. Para recipientes de grande volume (>100 ml) fechados por fusão, a amostragem reduzida pode ser aceitável quando cientificamente justificada e baseada em dados que demonstrem a consistência do processo existente e um alto nível de controlo do processo. Deve-se observar que a inspecção visual não é considerada um método aceitável de teste de integridade.
8.23 As amostras de produtos utilizando sistemas que não sejam de fusão devem ser retiradas e verificadas quanto à integridade utilizando métodos validados. A frequência dos testes deve ser baseada no conhecimento e experiência acerca dos recipientes e do sistema de fechamento utilizados. Um plano de amostragem cientificamente justificado deve ser utilizado. O tamanho da amostra deve ser baseado em informações, como gestão de fornecedores aprovados, especificações dos componentes de embalagem e conhecimento do processo de fabrico.
8.24 Os recipientes selados a vácuo devem ser testados quanto à manutenção do vácuo após um período pré-determinado adequado antes da certificação e libertação do lote e ainda dentro do prazo de validade estipulado.
8.25 A validação da integridade do fechamento do recipiente deve levar em consideração quaisquer requisitos de transporte ou remessa que possam afectar negativamente a integridade do recipiente (por exemplo, por descompressão ou temperaturas extremas).
8.26 Quando o equipamento utilizado para a colocação de tampas dos frascos gerar grande quantidade de partículas não viáveis, devem ser tomadas medidas para prevenir a contaminação por partículas, como localizar o equipamento numa sala de trabalho fisicamente separada, equipada com extracção de ar adequada.
8.27 A compressão de tampas nos frascos envasados de forma asséptica pode ser realizada como um processo asséptico utilizando tampas esterilizadas ou como um processo limpo fora da área de processo asséptico. Quando adoptada a última abordagem, os frascos devem ser protegidos por condições de grau A até o ponto de saída da área de processo asséptico e, posteriormente, os frascos parcialmente fechados devem ser protegidos com um fornecimento de ar de grau A até que a tampa tenha sido cravada. O ambiente de fundo do fornecimento de ar de grau A deve atender aos requisitos para pelo menos grau D. Quando a cravação é um processo manual, ela deve ser realizada em condições de grau A, seja num isolador concebido adequadamente ou na área de grau A com um ambiente de fundo de grau B.
8.28 Quando a compressão de tampas de produtos estéreis envasados de forma asséptica é realizada como um processo limpo com protecção de ar de grau A, os frascos com falta de tampas ou deslocadas devem ser rejeitados antes de serem compressados. Os métodos automatizados de detecção de altura de tampa adequadamente qualificados devem ser implementados.
8.29 Quando a intervenção humana é necessária na estação de trabalho para a compressão de tampas os frascos, as medidas técnicas e organizacionais adequadas devem ser utilizadas para evitar contacto directo com os frascos e minimizar a contaminação. Os RABS e isoladores podem ser benéficos para garantir as condições necessárias.
8.30 Todos os recipientes envasados de produtos parenterais devem ser inspeccionados individualmente quanto a contaminação externa ou outros defeitos. A classificação e o nível crítico dos defeitos devem ser determinadas durante a qualificação e baseadas no risco e no conhecimento histórico. Os factores a serem considerados incluem, mas não se limitam a, o potencial impacto do defeito no paciente e na via de administração. Os diferentes tipos de defeitos devem ser categorizados e o desempenho do lote deve ser analisado. Os lotes com níveis incomuns de defeitos, quando comparados com os números de defeitos de rotina para o processo (com base em dados de rotina e de tendência), devem ser investigados. Uma base de dados de defeitos deve ser crida e mantida, a qual engloba todas as categorias conhecidas de defeitos. A base de dados de defeitos deve ser utilizada para a formação do pessoal de produção e da garantia de qualidade. Os defeitos críticos não devem ser identificados durante qualquer amostragem e inspecção subsequentes de recipientes aprovados na inspecção original. Qualquer defeito crítico identificado posteriormente deve desencadear uma investigação, pois indica uma possível falha no processo de inspecção original.
8.31 Quando é utilizado o método de inspecção manual, o mesmo deve ser realizado sob condições adequadas e controlado de iluminação e fundo. As taxas de inspecção devem ser controladas e qualificadas de forma adequada. Os operadores que realizam a inspecção devem passar por uma qualificação de inspecção visual (com lentes correctivas, se normalmente utilizam óculos) pelo menos uma vez por ano. A qualificação deve ser realizada com amostras adequadas dos conjuntos da base de dados de defeitos do fabricante, levando em consideração os piores casos (por exemplo, tempo de inspecção, velocidade da linha nos casos em que o produto é transferido ao operador por uma esteira, tamanho do recipiente ou estado de fadiga) e deve incluir a consideração quanto a verificações de visão. As distracções do operador devem ser minimizadas e devem ser feitas pausas frequentes, de duração adequada, no processo de inspecção.
8.32 Quando é utilizado método automatizado de inspecção, o processo deve ser validado para detectar defeitos conhecidos (que podem afectar a qualidade ou segurança do produto) e validado ser igual ou melhor que método de inspecção manual. O desempenho do equipamento deve ser testado utilizando defeitos representativos antes do início e a intervalos regulares durante o lote.
8.33 Os resultados da inspecção devem ser registados e os tipos e números de defeitos devem ser acompanhados ao longo do tempo. Os níveis de rejeição para os vários tipos de defeitos também devem ser acompanhados com base em princípios estatísticos. O impacto em produtos no mercado deve ser avaliado como parte da investigação quando as tendências adversas forem observadas.
Esterilização
8.34 Quando possível, o produto acabado deve ser esterilizado terminalmente, utilizando um processo de esterilização validado e controlado, uma vez que isso fornece uma maior garantia de esterilidade do que um processo de filtração estéril validado e controlado e/ou processo asséptico. Quando não é possível que um produto passe por esterilização terminal, deve-se considerar a utilização de tratamento térmico terminal pós-processo asséptico, combinado com processo asséptico para proporcionar uma maior garantia de esterilidade.
8.35 A selecção, a concepção e a localização do equipamento e do ciclo/programa utilizados para a esterilização devem ser baseadas em princípios científicos e dados que demonstrem a repetibilidade e fiabilidade do processo de esterilização. Todos os parâmetros devem ser definidos e, quando críticos, devem ser controlados, monitorizados e registados.
8.36 Todos os processos de esterilização devem ser validados. Os estudos de validação devem levar em conta a composição do produto, as condições de armazenamento e o tempo máximo entre o início da preparação de um produto ou material a ser esterilizado e a sua esterilização. Antes que qualquer processo de esterilização seja adoptado, a sua adequação ao produto e equipamento e a sua eficácia em alcançar consistentemente as condições desejadas de esterilização em todas as partes de cada tipo de carga a ser processada deve ser validada, principalmente por meio de medições físicas e, quando adequado, adicionar Indicadores Biológicos (BI). Para uma esterilização eficaz, todo o produto e as superfícies do equipamento e dos componentes devem ser submetidos ao tratamento necessário e o processo deve ser concebido para garantir que isso seja alcançado.
8.37 Deve-se dar atenção especial quando o método de esterilização adoptado para o produto não é descrito na edição actual da Farmacopeia ou quando é utilizado para um produto que não se trata de uma solução aquosa simples. Quando possível, a esterilização por calor é o método de escolha.
8.38 As configurações de carga padronizadas e validadas devem ser estabelecidas para todos os processos de esterilização e os padrões de carga devem ser regularmente revalidados. As cargas máximas e mínimas também devem ser consideradas como parte da estratégia geral de validação de carga.
8.39 A validade do processo de esterilização deve ser revista e verificada em intervalos programados com base no risco. Os ciclos de esterilização por calor devem ser revalidados com uma frequência mínima anual para padrões de carga que são considerados os piores casos. Outros padrões de carga devem ser validados com uma frequência justificada no CCS.
8.40 Os parâmetros operacionais de rotina devem ser estabelecidos e seguidos para todos os processos de esterilização, por exemplo, parâmetros físicos e padrões de carregamento.
8.41 Deve haver mecanismos para detectar um ciclo de esterilização que não esteja em conformidade com os parâmetros validados. Qualquer esterilização falhada ou que se desviou do processo validado (por exemplo, tem ciclos de aquecimento com fases mais longas ou mais curtas) deve ser investigada.
8.42 Os Indicadores biológicos adequados colocados em locais adequados devem ser considerados como um método adicional para apoiar a validação do processo de esterilização. Os Indicadores biológicos devem ser armazenados e utilizados de acordo com as instruções do fabricante. Quando os indicadores biológicos são utilizados para apoiar a validação ou monitorizar um processo de esterilização (por exemplo, com óxido de etileno), os controlos positivos devem ser testados para cada ciclo de esterilização. Se os indicadores biológicos forem utilizados, as precauções rigorosas devem ser tomadas para evitar a transferência de contaminação microbiana para os processos de fabrico ou outros testes. Apenas só pelos resultados dos indicadores biológicos, esses não devem ser utilizados para substituir outros parâmetros críticos e elementos de concepção do processo.
8.43 A fiabilidade dos indicadores biológicos é importante. Os fornecedores devem ser qualificados e as condições de transporte e armazenamento devem ser controladas para que a qualidade dos indicadores biológicos não seja comprometida. Antes de utilizar um novo lote de indicadores biológicos, o grupo, a pureza e a identidade do organismo indicador do lote devem ser verificadas. Para outros parâmetros críticos, como o valor D e o valor Z, o certificado do lote fornecido pelo fornecedor qualificado pode ser normalmente utilizado.
8.44 Deve haver um meio claro de diferenciar os produtos, equipamentos e componentes não estéreis e esterilizados. Os equipamentos como cestos ou bandejas utilizadas para transportar produtos, outros itens de equipamento e/ou componentes devem ser claramente rotulados (ou rastreados electronicamente) com o nome do produto e o número do lote e uma indicação de que foi ou não esterilizado. Os indicadores como a fita de autoclave ou os indicadores de irradiação podem ser utilizados, quando adequado, para indicar se um lote (ou material de sub-lote, componente ou equipamento) passou por um processo de esterilização. No entanto, estes indicadores mostram apenas que o processo de esterilização ocorreu; não indicam a esterilidade do produto ou a obtenção do nível de garantia de esterilidade necessário.
8.45 Os registos de esterilização devem estar disponíveis para cada operação de esterilização. Cada ciclo de esterilização deve ter um identificador exclusivo. A conformidade deve ser revista e aprovada como parte do procedimento de certificação ou libertação do lote.
8.46 Os materiais, equipamentos e componentes devem ser esterilizados por métodos validados adequados ao material específico, quando necessário. A protecção adequada após a esterilização deve ser fornecida para evitar a recontaminação. Se os itens esterilizados não forem utilizados imediatamente após a esterilização, devem ser armazenados em embalagens devidamente seladas e deve ser respeitado o tempo máximo de espera estabelecido. Quando justificado, os componentes que foram embalados com várias camadas de embalagem estéril não precisam de ser armazenados numa sala limpa, se a integridade e a configuração da embalagem estéril permitirem que os itens sejam prontamente desinfectados durante a transferência pelos operadores para o grau A (por exemplo, pela utilização de múltiplas coberturas estéreis que podem ser removidas em cada transferência do grau inferior para o grau superior). Quando a protecção é alcançada por contenção em embalagem selada, este processo de embalagem deve ser realizado antes da esterilização.
8.47 Quando os materiais, equipamentos, componentes e itens auxiliares são esterilizados em embalagens seladas e depois transferidos para a área de grau A, isso deve ser feito utilizando métodos validados adequados (por exemplo, passagens de transferências ou antecâmaras) com a desinfecção paralela da parte externa da embalagem selada. A utilização da tecnologia de portas de transferência rápida também deve ser considerada. Estes métodos devem ser demonstrados como eficazes no controlo do risco potencial de contaminação das áreas de grau A e grau B. Da mesma forma, o procedimento de desinfecção deve ser demonstrado como eficaz na redução de qualquer contaminação na embalagem para níveis aceitáveis para a entrada do item nas áreas de grau B e grau A.
8.48 Quando os materiais, equipamentos, componentes e itens auxiliares são esterilizados em embalagens ou recipientes selados, a embalagem deve ser qualificada para minimizar o risco de contaminação por partículas, microbianas, endotoxinas/pirogénios ou produtos químicos e para ser compatível com o método de esterilização seleccionado. O processo de selagem da embalagem deve ser validado. A validação deve considerar a integridade do sistema de barreira protectora estéril, o intervalo de tempo máximo mantido antes da esterilização e o prazo de validade mais longo atribuído aos itens esterilizados. A integridade do sistema de barreira protectora estéril para cada um dos itens esterilizados deve ser verificado antes da utilização.
8.49 Para os materiais, equipamentos, componentes e itens auxiliares que não são uma parte de contacto directo ou indirecto com o produto e são necessários para o processo asséptico, mas não podem ser esterilizados, um processo eficaz e validado de desinfecção e transferência deve ser estabelecido. Estes itens, uma vez desinfectados, devem ser protegidos para evitar recontaminação. Estes itens, e outros que representam vias potenciais de contaminação, devem ser incluídos no programa de monitorização ambiental.
Esterilização por calor
8.50 Cada ciclo de esterilização térmica deve ser registado electronicamente ou em papel, utilizando equipamentos com precisão e exactidão adequadas. O sistema deve ter salvaguardas ou redundância nos seus instrumentos de controlo e monitorização para detectar um ciclo que não esteja em conformidade com os requisitos dos parâmetros do ciclo validado e parar ou reprovar este ciclo (por exemplo, pela utilização de sondas dúplex ou duplas ligadas a sistemas independentes de controlo e monitorização).
8.51 A posição das sondas de temperatura utilizadas para controlo e registo deve ser determinada durante a validação e seleccionada com base na concepção do sistema e para registar e representar correctamente as condições do ciclo de rotina. Os estudos de validação devem ser concebidos para demonstrar a adequação do controlo do sistema e das localizações das sondas de registo, e devem incluir a verificação da função e localização dessas sondas através da utilização de uma sonda de monitorização independente localizada na mesma posição durante a validação.
8.52 Todo o carregamento deve atingir a temperatura requerida antes que a medição do período de tempo de esterilização comece. Para os ciclos de esterilização controlados através da utilização de uma sonda de referência dentro do carregamento, devem ser dadas considerações específicas para assegurar que a temperatura da sonda do carregamento seja controlada dentro de uma faixa de temperatura definida antes do início do ciclo.
8.53 Após a conclusão da fase de alta temperatura de um ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas precauções contra a contaminação de um carregamento esterilizado durante o arrefecimento. Qualquer líquido ou gás de arrefecimento que entre em contacto com o produto ou material esterilizado deve ser esterilizado.
8.54 Nos casos em que a libertação paramétrica foi autorizada, um sistema robusto deve ser aplicado à validação do ciclo de vida do produto e à monitorização de rotina do processo de fabrico. Este sistema deve ser revisto regularmente.
Esterilização por calor húmido
8.55 A esterilização com calor húmido pode ser realizada com vapor (contacto directo ou indirecto), mas também inclui outros sistemas, como sistemas de água superaquecida (ciclos em cascata ou de imersão) que podem ser utilizados para recipientes que podem ser danificados por outras concepções de ciclo (por exemplo, recipientes Blow-Fill-Seal, sacos de plástico).
8.56 Os itens a serem esterilizados, que não sejam produtos em recipientes selados, devem estar secos, embalados num sistema de barreira protectora que permita a remoção do ar e a penetração do vapor e que impeça a recontaminação após a esterilização. Todos os itens carregados devem estar secos ao serem removidos do esterilizador. A secura da carga deve ser confirmada por inspecção visual como parte da aceitação do processo de esterilização.
8.57 Para os itens porosos, no ciclo de esterilização (itens duros), o tempo, a temperatura e a pressão devem ser utilizados para monitorizar o processo e devem ser registados. Cada item esterilizado deve ser inspeccionado quanto a danos, integridade do material de embalagem e humidade ao ser removido da autoclave. Qualquer item considerado inadequado para o propósito deve ser removido da área de fabrico e uma investigação deve ser realizada.
8.58 Para autoclaves capazes de realizar ciclos de esterilização com pré-vácuo, a temperatura deve ser registada no dreno da câmara durante todo o período de esterilização. As sondas de carga também podem ser utilizadas, quando adequado, mas o sistema de controlo deve permanecer relacionado com a validação da carga. Para sistemas de esterilização a vapor no local, a temperatura deve ser registada em locais adequados de drenagem de água condensada durante todo o período de esterilização.
8.59 A validação de ciclos porosos deve incluir o cálculo do tempo de equilibração, do tempo de exposição, da correlação entre pressão e temperatura e da faixa de temperatura mínima/máxima durante a exposição. A validação de ciclos de fluidos deve incluir a temperatura, o tempo e F0. Os parâmetros críticos de processamento devem estar sujeitos a limites definidos (incluindo tolerâncias adequadas) e devem ser confirmados como parte dos critérios de aceitação validados e dos critérios de aceitação do ciclo de rotina.
8.60 Os testes de vazamento no esterilizador devem ser realizados regularmente (normalmente semanalmente) quando uma fase de vácuo faz parte do ciclo ou quando o sistema retorna, pós-esterilização, a uma pressão inferior à do ambiente circundante do esterilizador.
8.61 Deve haver uma garantia adequada de remoção de ar antes e durante a esterilização quando o processo de esterilização inclui purga de ar (por exemplo, cargas de autoclave porosas, câmaras de liofilizador). Para autoclaves, isso deve incluir um ciclo de teste de remoção de ar (geralmente realizado diariamente) ou a utilização de um sistema de detector de ar. As cargas a serem esterilizadas devem ser concebidas para permitir uma remoção eficaz de ar e passíveis de serem drenadas para evitar a acumulação de água condensada.
8.62 A distorção e os danos dos recipientes não rígidos que são esterilizados terminalmente, como os recipientes produzidos pelas técnicas de Blow-Fill-Seal ou Form-Fill-Seal, devem ser evitados por meio da concepção e do controlo adequados dos ciclos (por exemplo, definindo a pressão, taxas de aquecimento e arrefecimento correctas e padrões de carregamento).
8.63 Quando são utilizados sistemas de vapor no local para esterilização (por exemplo, para condutos fixos, recipientes e câmaras de liofilização), o sistema deve ser concebido e validado adequadamente para garantir que todas as partes do sistema sejam submetidas ao tratamento necessário. O sistema deve ser monitorizado quanto à temperatura, pressão e tempo em locais adequados durante a utilização de rotina para garantir que todas as áreas sejam esterilizadas de forma eficaz e reprodutível. Estes locais devem ser demonstrados como sendo representativos e correlacionados com os locais mais lentos para aquecer durante a validação inicial e de rotina. Depois que um sistema foi esterilizado no local com vapor, ele deve permanecer integral e, quando as operações exigirem, mantido sob pressão positiva ou equipado com um filtro de ventilação esterilizante antes da utilização.
8.64 Nos ciclos de carga de fluidos em que água superaquecida é utilizada como meio de transferência de calor, a água aquecida deve alcançar consistentemente todos os pontos de contacto necessários. Os estudos de qualificação iniciais devem incluir o mapeamento de temperatura de toda a carga. Devem ser realizadas verificações rotineiras no equipamento para garantir que os bicos (onde a água é introduzida) não estejam bloqueados e os drenos permaneçam livres de detritos.
8.65 A validação da esterilização de cargas de fluidos em autoclaves com água superaquecida deve incluir o mapeamento da temperatura de toda a carga e estudos de penetração de calor e reprodutibilidade. Todas as partes da carga devem aquecer uniformemente e atingir a temperatura desejada pelo tempo especificado. As sondas de monitorização de temperatura de rotina devem ser correlacionadas às posições de pior caso identificadas durante o processo de qualificação.
Esterilização por calor seco
8.66 A esterilização por calor seco utiliza altas temperaturas de ar ou gás para esterilizar um produto ou artigo. A esterilização por calor seco é particularmente útil na remoção térmica de contaminantes termicamente resistentes difíceis de eliminar, como endotoxinas/pirogénos, e é frequentemente utilizada na preparação de componentes para o enchimento asséptico. A combinação de tempo e temperatura a que o produto, componentes ou equipamentos são expostos deve produzir um nível adequado e reprodutível de letalidade e/ou inactivação/remoção de endotoxina/pirogénio quando operado em rotina dentro dos limites estabelecidos. O processo pode ser operado numa estufa ou num processo de túnel contínuo, por exemplo, para esterilização e despirogenização de recipientes de vidro.
8.67 Os túneis de esterilização/despirogenação por calor seco devem ser configurados para garantir que o fluxo de ar proteja a integridade e o desempenho da zona de esterilização de grau A, mantendo diferenciais de pressão e fluxo de ar adequados através do túnel. Devem ser estabelecidos e monitorizados perfis de diferença de pressão de ar, os desvios em relação aos limites estabelecidos devem ser investigados adequadamente. O impacto de qualquer mudança de fluxo de ar deve ser avaliado para garantir que o perfil de aquecimento seja mantido. Todo o ar fornecido ao túnel deve passar por pelo menos um filtro HEPA e testes regulares (pelo menos duas vezes por ano) devem ser realizados para demonstrar a integridade do filtro de ar. Quaisquer partes do túnel que entram em contacto com componentes esterilizados devem ser adequadamente esterilizadas ou desinfectadas. Os parâmetros críticos do processo que devem ser considerados durante a validação e/ou o processamento de rotina devem incluir:
1) Velocidade da esteira ou tempo de permanência na zona de esterilização.
2) Temperatura - temperaturas mínimas e máximas.
3) Penetração de calor no material ou artigo.
4) Distribuição e uniformidade do calor.
5) Fluxos de ar determinados pelos perfis de diferencial de pressão do ar correlacionados com os estudos de distribuição e penetração de calor.
8.68 Quando um processo térmico é utilizado como parte do processo de despirogenização para qualquer componente ou equipamento/material em contacto com o produto, estudos de validação devem ser realizados para demonstrar que o processo fornece um valor Fh adequado e resulta numa redução mínima de 3 logaritmos na concentração de endotoxina. Quando isso for atingido, não há necessidade adicional de demonstrar a esterilização nesses casos.
8.69 Os recipientes contaminados com endotoxina devem ser utilizados durante a validação e devem ser cuidadosamente geridos com a realização de uma reconciliação completa. Os recipientes devem ser representativos dos materiais normalmente processados (em relação à composição dos materiais de embalagem, porosidade, dimensões, volume nominal). A quantificação de endotoxinas e a eficiência de recuperação também devem ser demonstradas.
8.70 Os fornos de calor seco são geralmente utilizados para esterilizar ou despirogenizar componentes de embalagem primária, excipientes ou substâncias activas, mas também podem ser utilizados para outros processos. Eles devem ser mantidos em pressão positiva em relação a áreas limpas de grau inferior durante todo o processo de esterilização e armazenamento pós-esterilização, a menos que a integridade da embalagem seja mantida. Todo o ar que entra no forno deve passar por um filtro HEPA. Os parâmetros críticos do processo que devem ser considerados na qualificação e/ou processamento de rotina devem incluir:
1) Temperatura.
2) Tempo/período de exposição.
3) Pressão da câmara (para manutenção da sobrepressão).
4) Velocidade do ar.
5) Qualidade do ar dentro do forno.
6) Penetração de calor no material/artigo (pontos de aquecimento lento).
7) Distribuição/uniformidade de calor.
8) Padrão de carga e configuração dos artigos a serem esterilizados/despirogenados, incluindo cargas mínimas e máximas.
Esterilização por irradiação
8.71 A esterilização por irradiação é utilizada principalmente para a esterilização de materiais e produtos sensíveis ao calor. A radiação ultravioleta não é um método aceitável de esterilização.
8.72 Os procedimentos de validação devem garantir que os efeitos da variação na densidade do produto e das embalagens sejam considerados.
Esterilização por óxido de etileno
8.73 Este método só deve ser utilizado quando nenhum outro método for praticável. Durante a validação do processo, deve ser demonstrado que não há efeito prejudicial sobre o produto e que as condições e o tempo concedido para a eliminação de qualquer gás residual de óxido de etileno (OE) e produtos de reacção resultam em limites definidos como aceitáveis para o produto ou material em questão.
8.74 O contacto directo entre o gás e as células microbianas é essencial, e precauções devem ser tomadas para evitar a presença de microorganismos que possam estar dentro de materiais como cristais ou proteínas secas. A natureza, a porosidade e a quantidade dos materiais de embalagem podem afectar significativamente o processo.
8.75 Antes da exposição ao gás, os materiais devem ser trazidos ao equilíbrio com a humidade e a temperatura necessárias para o processo. Quando o vapor é utilizado para condicionar a carga para a esterilização, ele deve ser de qualidade adequada. O tempo necessário para isso deve ser ponderado com a necessidade oposta de minimizar o tempo antes da esterilização.
8.76 Cada ciclo de esterilização deve ser monitorizado com indicadores biológicos adequados, utilizando o número adequado de unidades de teste distribuídas em toda a carga, em locais definidos e identificados como piores casos durante a validação.
8.77 Os parâmetros críticos do processo que podem ser considerados como parte da validação do processo de esterilização e monitorização de rotina incluem:
1) Concentração de gás óxido de etileno.
2) Pressão.
3) Quantidade de gás óxido de etileno utilizado.
4) Humidade relativa.
5) Temperatura.
6) Tempo de exposição.
8.78 Após a esterilização, a carga deve ser arejada para permitir que o gás OE e/ou seus produtos de reacção sejam dissolvidos do produto embalado para níveis predeterminados. A aeração pode ocorrer dentro da câmara do esterilizador e/ou numa câmara de aeração ou sala de aeração separada. A fase de aeração deve ser validada como parte da validação geral do processo de esterilização por óxido de etileno.
Filtração esterilizante de produtos que não podem ser esterilizados no seu recipiente final
8.79 Se o produto não puder ser esterilizado no seu recipiente final, as soluções ou líquidos devem ser esterilizados por filtração através de um filtro estéril de grau esterilizante (com um tamanho nominal de poro de, no máximo 0,22 μm que tenha sido adequadamente validado para obter um filtrado estéril) e subsequentemente enchidos assepticamente num recipiente previamente esterilizado. A selecção do filtro utilizado deve garantir que este seja compatível com o produto e que está de acordo com o descrito na autorização de introdução no mercado (vide n.º 8.135)
8.80 Os pré-filtros de redução de carga microbiana e/ou filtros de grau esterilizante adequados podem ser utilizados em vários pontos durante o processo de fabrico para garantir uma carga microbiana baixa e controlada do líquido antes do filtro esterilizante final. Devido aos potenciais riscos adicionais de um processo de filtração estéril, em comparação com outros processos de esterilização, uma filtração adicional através de um filtro estéril de grau esterilizante, o mais próximo possível do ponto de enchimento, deve ser considerada como parte de um CCS geral.
8.81 A selecção dos componentes para o sistema de filtração e a sua interligação e disposição no sistema de filtração, incluindo pré-filtros, deve ser baseada nos atributos críticos de qualidade do produto, justificada e documentada. O sistema de filtração deve minimizar a geração de fibras e partículas, não causar ou contribuir para níveis inaceitáveis de impurezas, ou possuir características que alterem a qualidade e a eficácia do produto. Da mesma forma, as características do filtro devem ser compatíveis com o fluido e não devem ser afectadas adversamente pelo produto a ser filtrado. A adsorção dos componentes do produto e a extracção/lixiviação dos componentes do filtro devem ser avaliadas (vide n.º 8.135).
8.82 O sistema de filtração deve ser concebido para:
1) Permitir a operação dentro dos parâmetros de processo validados.
2) Manter a esterilidade do filtrado.
3) Minimizar o número de ligações assépticas necessárias entre o último filtro de grau esterilizante e o enchimento final do produto.
4) Permitir que os procedimentos de limpeza sejam realizados conforme necessário.
5) Permitir que os procedimentos de esterilização, incluindo esterilização no local, sejam realizados conforme necessário.
6) Permitir testes de integridade no local do último filtro de grau esterilizante de 0,22 µm, de preferência como um sistema fechado, antes e após a filtração, conforme necessário. Os métodos de teste de integridade no local devem ser seleccionados para evitar qualquer impacto adverso na qualidade do produto.
8.83 A filtração estéril de líquidos deve ser validada de acordo com os requisitos relevantes da Farmacopeia. A validação pode ser agrupada por diferentes dosagens ou apresentações de um produto, mas deve ser feita nas piores condições (por exemplo, produto e condições). A justificativa para o agrupamento deve ser justificada e documentada.
8.84 Durante a validação do filtro, sempre que possível, o produto a ser filtrado deve ser utilizado para o teste de retenção bacteriana do filtro de grau esterilizante. Quando o produto a ser filtrado não é adequado para uso no teste de retenção bacteriana, um produto substituto adequado deve ser justificado para uso no teste. O organismo de desafio utilizado no teste de retenção bacteriana deve ser justificado.
8.85 Os parâmetros de filtração que devem ser considerados e estabelecidos durante a validação devem incluir:
1) O fluido molhante utilizado para testes de integridade do filtro deve ser baseado na recomendação do fabricante do filtro ou o fluido a ser filtrado. A especificação adequada do valor do teste de integridade deve ser estabelecida.
2) Se o sistema for enxaguado ou a integridade for testada no local com um fluido que não seja o produto, as medidas adequadas devem ser tomadas para evitar qualquer efeito prejudicial na qualidade do produto.
As condições do processo de filtração, incluindo:
1) Tempo de espera do fluido de pré-filtração e o seu efeito sobre a biocarga.
2) Condicionamento do filtro, se necessário, com fluido.
3) Tempo máximo de filtração/tempo total em que o filtro está em contacto com o fluido.
4) Pressão máxima de operação.
5) Taxa de fluxo.
6) Volume máximo de filtração.
7) Temperatura.
8) O tempo necessário para filtrar um volume conhecido da solução a granel e a diferença de pressão a ser utilizada através do filtro.
8.86 Devem ser implementados controlos de processo rotineiros para garantir a adesão aos parâmetros de filtração validados. Os resultados dos parâmetros críticos do processo devem ser incluídos no registo de lote, incluindo, mas não se limitando ao tempo mínimo necessário para filtrar um volume conhecido de solução a granel e a diferença de pressão através do filtro. Qualquer diferença significativa em relação aos parâmetros críticos durante o fabrico deve ser documentada e investigada.
8.87 A integridade do conjunto montado do filtro esterilizado deve ser verificada por meio de testes de integridade antes do uso (teste de integridade pós-esterilização e pré-uso, ou PUPSIT), para verificar danos e perda de integridade causados pela preparação do filtro antes do uso. Um filtro de grau esterilizante utilizado para esterilizar um fluido deve ser submetido a um teste de integridade não destrutivo após o uso, antes da remoção do filtro da do seu molde. O processo de teste de integridade deve ser validado e os resultados do teste devem estar correlacionados com a capacidade de retenção microbiana do filtro estabelecida durante a validação. Exemplos de testes utilizados incluem o ponto de bolha, o fluxo difusivo, a intrusão de água ou o teste de retenção de pressão. É reconhecido que o PUPSIT nem sempre é possível após a esterilização devido a restrições de processo (por exemplo, a filtração de volumes muito pequenos de solução). Nestes casos, uma abordagem alternativa pode ser adoptada, desde que uma avaliação de risco minuciosa tenha sido realizada e a conformidade seja alcançada por meio da implementação de controlos adequados para mitigar qualquer risco de um sistema de filtração não integral. Os pontos a serem considerados em tal avaliação de risco devem incluir:
1) Conhecimento aprofundado e controlo do processo de esterilização do filtro para garantir que o potencial de danos ao filtro seja minimizado.
2) Conhecimento aprofundado e controlo da cadeia de abastecimento, incluindo:
(1) Instalações de esterilização por contrato;
(2) Mecanismos de transporte definidos;
(3) Embalagem do filtro esterilizado, para evitar danos ao filtro durante o transporte e o armazenamento.
3) Conhecimento aprofundado do processo, como:
(1) O tipo de produto específico, incluindo carga de partículas e se existe algum risco de impacto nos valores de integridade do filtro, como o potencial de alterar os valores de teste de integridade e, portanto, impedir a detecção de um filtro não integral durante um teste de integridade do filtro pós-uso;
(2) Etapa de pré-filtração e processamento, antes do último filtro de grau esterilizante, que removeriam a carga de partículas e clarificariam o produto antes da filtração estéril.
8.88 A integridade dos filtros críticos de gases estéreis e de ventilação de ar (que estão directamente ligados à esterilidade do produto) deve ser verificada por teste após o uso, com o filtro a permanecer na montagem ou no seu molde.
8.89 A integridade dos filtros de ventilação de ar ou gás não críticos deve ser qualificada e registada em intervalos adequados. Quando os filtros de gás são utilizados por períodos prolongados, o teste de integridade deve ser realizado na instalação e antes da substituição. A duração máxima de uso deve ser especificada e monitorizada com base no risco (por exemplo, considerando o número máximo de usos e ciclos de tratamento térmico ou de esterilização permitidos, conforme aplicável).
8.90 Para a filtração de gases, o humedecimento ou molhamento acidental do filtro ou do equipamento de filtragem devem ser evitados.
8.91 Se o processo de filtração esterilizante foi validado como um sistema constituído por vários filtros para alcançar a esterilidade de um determinado fluido, o sistema de filtração é considerado uma única unidade de esterilização e todos os filtros dentro do sistema devem passar satisfatoriamente no teste de integridade após o uso.
8.92 Num sistema de filtragem redundante (onde um segundo e redundante filtro de grau esterilizante está presente como reserva, mas o processo de esterilização é validado como exigindo apenas um filtro), o teste de integridade pós-uso do primário filtro de grau esterilizante deve ser realizado e, se demonstrado estar integral, então um teste de integridade pós-uso do filtro redundante (reserva) não é necessário. No entanto, no caso de uma falha no teste de integridade pós-uso no filtro primário, o teste de integridade pós-uso no filtro secundário (redundante) deve ser realizado, juntamente com uma investigação e avaliação de risco para determinar a razão da falha no teste do filtro primário.
8.93 As amostras de carga microbiana devem ser retiradas do produto a granel e imediatamente antes da filtração estéril final. No caso em que uma configuração de filtragem redundante é utilizada, ela deve ser retirada antes do primeiro filtro. Os sistemas para a recolha de amostras devem ser concebidos para não introduzir contaminação.
8.94 Os filtros de grau esterilizante de líquidos devem ser descartados após o processamento de um único lote e o mesmo filtro não deve ser utilizado continuamente por mais de um dia útil, a menos que tal uso tenha sido validado.
8.95 Quando o fabrico em campanha de um produto foi justificado de forma apropriada no CCS e validada, o utilizador do filtro deve:
1) Avaliar e documentar os riscos associados à duração do uso do filtro para o processo de filtração estéril para um fluido específico.
2) Realizar e documentar estudos de validação e qualificação eficazes para demonstrar que a duração do uso do filtro para um determinado processo de filtração estéril e para um determinado fluido não compromete o desempenho do último filtro de grau esterilizante ou a qualidade do filtrado.
3) Documentar a duração máxima validada de uso para o filtro e implementar controlos para garantir que os filtros não sejam utilizados além da duração máxima validada. Os registos desses controlos devem ser mantidos.
4) Implementar controlos para garantir que os filtros contaminados com fluido ou resíduos de detergente, ou considerados defeituosos de qualquer outra forma, sejam retirados de utilização.
Form-Fill-Seal (FFS)
8.96 As condições das máquinas FFS utilizadas para produtos esterilizados terminalmente devem estar em conformidade com os requisitos ambientais dos n.os 8.3 e 8.4 deste Apêndice. As condições das máquinas FFS utilizadas no fabrico asséptico devem estar em conformidade com os requisitos ambientais do n.º 8.10 deste Apêndice.
8.97 A contaminação dos filmes para embalagem utilizados no processo FFS deve ser minimizada por meio de controlos adequados durante o fabrico, fornecimento e manuseamento dos componentes. Devido à criticidade dos filmes para embalagem, devem ser implementados procedimentos para garantir que os filmes fornecidos cumpram as especificações definidas e sejam da qualidade adequada, incluindo a espessura e a resistência do material, a contaminação microbiana e por partículas, a integridade e a tipografia, conforme aplicável. A frequência de amostragem, a carga microbiana e, quando aplicável, os níveis de endotoxinas/pirogénios dos filmes para embalagem e dos componentes associados devem ser definidos e controlados no PQS e considerados no CCS.
8.98 A atenção especial deve ser dada para compreender e avaliar a operação do equipamento, incluindo o processo de instalação, enchimento, selagem e corte, para que os parâmetros críticos do processo sejam entendidos, validados, controlados e monitorizados adequadamente.
8.99 Quaisquer gases em contacto com o produto, por exemplo, aqueles utilizados para insuflar o recipiente ou utilizados para cobrir o produto, devem ser adequadamente filtrados, o mais próximo possível do ponto de uso. A qualidade dos gases utilizados e a eficácia dos sistemas de filtração de gases devem ser verificadas regularmente, de acordo com n.os 6.18 e 6.19.
8.100 As medidas de controlo identificadas durante a qualificação de FFS devem ser consistentes com o CCS. Os aspectos que devem ser considerados incluem:
1) determinação dos limites da zona crítica.
2) controlo e monitorização ambiental, tanto do equipamento quanto do ambiente em que o é localizado.
3) requisitos de vestuário para o pessoal.
4) teste de integridade das linhas de enchimento dos produtos e sistemas de filtração (se relevante).
5) duração do lote ou fase de enchimento.
6) controlo de filmes de embalagem, incluindo quaisquer requisitos para descontaminação ou esterilização de filmes.
7) limpeza e esterilização in loco do equipamento, quando necessário.
8) operação, configurações e gestão de alarmes dos equipamentos (se relevante).
8.101 Os parâmetros críticos de processo para a FFS devem ser determinados durante a qualificação do equipamento e devem incluir:
1) As configurações para dimensões uniformes da embalagem e corte de acordo com parâmetros validados.
2) A configuração, manutenção e monitorização das temperaturas de formação validadas (incluindo pré-aquecimento e arrefecimento), tempos de formação e pressões (se relevante).
3) A configuração, manutenção e monitorização das temperaturas de selagem validadas, uniformidade de temperatura de selagem através do selo, tempos e pressões de selagem (se relevante).
4) A temperatura ambiental e de produto.
5) O teste específico ao lote referente a força e uniformidade da selagem da embalagem.
6) As configurações para volumes de enchimento correctos, velocidades e uniformidade.
7) As configurações para qualquer impressão adicional (codificação de lote), relevo ou baixo relevo para garantir que a integridade da unidade não seja comprometida.
8) Os métodos e parâmetros para o teste de integridade de recipientes enchidos (vide n.º 8.22).
8.102 Os procedimentos adequados devem ser aplicados durante o processo de fabrico para verificar, monitorizar e registar os parâmetros críticos de processo e operação de equipamentos FFS.
8.103 Os procedimentos operacionais devem descrever como problemas de formação e selagem são detectados e corrigidos. As unidades não conformes ou problemas de selagem devem ser registados e investigados.
8.104 Os procedimentos adequados de manutenção devem ser estabelecidos com base no risco e incluir os planos de manutenção e inspecção das ferramentas críticas para a eficácia da selagem da unidade. Quaisquer problemas identificados que indiquem um possível problema de qualidade do produto devem ser documentados e investigados.
Blow-Fill-Seal (BFS)
8.105 O equipamento Blow-Fill-Seal utilizado no fabrico de produtos esterilizados terminalmente deve ser instalado em, pelo menos, um ambiente de grau D. As condições no ponto de enchimento devem estar em conformidade com os requisitos ambientais dos n.os 8.3 e 8.4.
8.106 BFS utilizado para processo asséptico:
1) Para o equipamento de tipo “shuttle” utilizado para o enchimento asséptico, a paróquia está aberta para o ambiente e, portanto, as áreas onde ocorrem a extrusão, a moldagem por sopro e a selagem devem atender às condições de grau A nas zonas críticas. O ambiente de enchimento deve ser concebido e mantido para atender às condições de grau A para limites viáveis e totais de partículas, tanto em repouso quanto em operação.
2) Para o equipamento de tipo rotativo utilizado para o enchimento asséptico, a paróquia geralmente está fechada para o ambiente quando formado, o ambiente de enchimento na paróquia deve ser concebido e mantido para atender às condições de grau A para limites viáveis e totais de partículas, tanto em repouso quanto em operação.
3) O equipamento deve ser instalado em, pelo menos, um ambiente de grau C, desde que seja utilizada vestuário de grau A/B. A monitorização microbiológica dos operadores que utilizam vestuário de grau A/B em área de grau C, deve ser realizada de acordo com os princípios de gestão de risco, e os limites e frequências de monitorização devem ser aplicados tendo em conta com as actividades realizadas por esses operadores.
8.107 Devido à geração de partículas durante a extrusão do polímero e o corte durante a operação, e o tamanho restritivo das zonas críticas de enchimento do equipamento BFS, não se espera monitorização de partículas totais para equipamentos BFS em operação. No entanto, os dados devem estar disponíveis para demonstrar que a concepção do equipamento pode garantir que as zonas críticas do ambiente de processo de enchimento atendam às condições de grau A em operação.
8.108 A monitorização ambiental de partículas viáveis nos processos BFS deve ser baseada em risco e concebida de acordo com o n.º 9 deste Apêndice. A monitorização dinâmica de partículas activas em operação deve ser realizada durante todo o processo crítico, incluindo a montagem do equipamento. Para o equipamento BFS do tipo rotativo, reconhece-se que a monitorização da zona crítica de enchimento pode não ser possível.
8.109 O plano de controlo e de monitorização ambiental deve levar em consideração as partes móveis e os caminhos complexos de fluxo de ar no processo BFS, bem como o impacto das altas saídas de calor do processo (por exemplo, por meio de estudos de visualização de fluxo de ar ou outros estudos equivalentes). Os planos de monitorização ambiental também devem considerar os factores como a configuração de filtro de ar, a integridade do filtro de ar e dos sistemas de arrefecimento (vide n.º 6.21), a concepção e qualificação do equipamento.
8.110 O ar ou outros gases que entram em contacto com superfícies críticas do recipiente durante a extrusão, formação ou selagem do recipiente moldado devem ser filtrados adequadamente. A qualidade dos gases utilizados e a eficácia dos sistemas de filtração de gases devem ser verificadas regularmente, de acordo com n.os 6.18 e 6.19.
8.111 A contaminação de partículas e microbiana do granulado de polímero deve ser evitada por meio da concepção, do controlo e manutenção adequados dos sistemas de armazenamento, amostragem e distribuição do granulado de polímero.
8.112 A capacidade do sistema de extrusão de fornecer a garantia adequada de esterilidade para o recipiente moldado deve ser compreendida e validada. A frequência de amostragem, a biocarga, e os níveis de endotoxina/pirógeno (se aplicável) da matéria-prima do polímero devem ser definidos e controlados no PQS e considerados na CCS.
8.113 As medidas de intervenção que exigem a interrupção do enchimento ou extrusão, moldagem e selagem e, quando necessário, a reesterilização do equipamento de enchimento deve ser claramente definida e descrita no procedimento de enchimento e incluídas na Simulação do Processo Asséptico (se relevante) (vide n.os 9.34, 9.35 e 9.36).
8.114 As medidas de controlo identificadas durante a qualificação do BFS devem estar em conformidade com a CCS do fabricante. Os aspectos que devem ser considerados incluem:
1) A determinação dos limites da zona crítica.
2) O controlo e monitorização ambiental, tanto do equipamento quanto do ambiente em que o é localizado.
3) Os requisitos de vestuário para o pessoal.
4) O teste de integridade das linhas de enchimento do produto e sistemas de filtração (quando aplicável).
5) A duração do lote ou fase de enchimento.
6) O controlo do granulado do polímero, incluindo sistemas de distribuição e temperaturas críticas de extrusão.
7) A limpeza e esterilização in loco do equipamento, quando necessário.
8) A operação, configurações e gestão de alarmes dos equipamentos (se relevante).
8.115 Os parâmetros críticos do processo para a BFS devem ser determinados durante a qualificação do equipamento e devem incluir:
1) A limpeza e esterilização in loco dos condutos do produto e agulhas de enchimento (mandris).
2) A configuração, manutenção e monitorização dos parâmetros de extrusão, incluindo a temperatura, velocidade e as configurações de garganta do extrusor para espessura da paróquia.
3) A configuração, manutenção e monitorização das temperaturas do molde, incluindo a taxa de arrefecimento necessária para a estabilidade do produto.
4) A preparação e esterilização dos componentes auxiliares adicionados à unidade moldada, como por exemplo as tampas.
5) O controlo ambiental, limpeza, esterilização e monitorização das áreas críticas de extrusão, transferência e enchimento (se relevante).
6) Teste específico ao lote para espessura da parede da embalagem nos pontos críticos do recipiente.
7) As configurações para volumes, velocidades e uniformidade de enchimento correctos.
8) As configurações para qualquer impressão adicional (codificação em lote), relevo ou baixo relevo para garantir que a integridade e qualidade da unidade não sejam comprometidas.
9) Os métodos e parâmetros para o teste de integridade de 100% de todos os recipientes enchidos (vide n.º 8.22).
10) As configurações para cortadores ou perfuradores utilizados para remover o plástico excedente que envolve as unidades preenchidas (remoção de barbas).
8.116 Os procedimentos adequados devem ser aplicados durante o processo de fabrico para verificar, monitorizar e registar os parâmetros críticos de processo e operação de equipamentos BFS.
8.117 Os procedimentos operacionais devem descrever como os problemas de sopro, formação e selagem são detectados e corrigidos. As unidades rejeitadas ou problemas de selagem devem ser registados e investigados.
8.118 Se o processo BFS incluir a adição de componentes aos recipientes moldados (por exemplo, adição de tampas a frascos LVP), esses componentes devem ser adequadamente descontaminados e adicionados ao processo através de processo limpo e controlado.
1) Para os processos assépticos, a adição de componentes deve ser realizada em condições de grau A, para garantir a esterilidade das superfícies críticas com componentes pré-esterilizados.
2) Para os produtos terminais esterilizados, a validação dos processos de esterilização terminal deve garantir a esterilidade de todas as vias críticas do produto entre o componente e o recipiente moldado, incluindo as áreas que não são húmidas durante a esterilização.
3) Os procedimentos de teste devem ser estabelecidos e validados para garantir a selagem eficaz de componentes e recipientes moldados.
8.119 Os procedimentos adequados de manutenção devem ser estabelecidos com base no risco, e incluir os planos de manutenção e inspecção para itens críticos para a selagem, integridade e esterilidade da unidade.
8.120 Os moldes utilizados para formar os recipientes são considerados os equipamentos críticos e quaisquer mudanças ou modificações nos moldes devem resultar numa avaliação da integridade do recipiente do produto acabado, e onde a avaliação indicar, deve ser apoiado por validação. Quaisquer problemas identificados que indiquem um possível problema de qualidade do produto devem ser documentados e investigados.
Liofilização
8.121 A liofilização é uma etapa crítica do processo e todas as actividades que podem afectar a esterilidade do produto ou material precisam ser consideradas como extensões do processo asséptico do produto esterilizado. O equipamento e os processos de liofilização devem ser concebidos para garantir a esterilidade do produto ou material durante a liofilização, prevenindo a contaminação microbiana e de partículas entre o enchimento de produtos e a conclusão do processo de liofilização. Todas as medidas de controlo em vigor devem ser determinadas pelo CCS do fabricante.
8.122 A esterilização do liofilizador e dos equipamentos associados (por exemplo, bandejas, suportes de frascos) deve ser validada e o intervalo de tempo entre o ciclo de esterilização e o uso deve ser adequadamente desafiado durante a Simulação do Processo Asséptico (vide n.º 9.33). A reesterilização deve ser realizada após a manutenção ou limpeza. Os liofilizadores e equipamentos associados esterilizados devem ser protegidos contra contaminação após a esterilização.
8.123 Os liofilizadores e as áreas associadas de transferência de produto e de carregamento/descarregamento devem ser concebidos para minimizar a intervenção do operador ao máximo possível. A frequência de esterilização do liofilizador deve ser determinada com base na concepção e nos riscos relacionados à contaminação do sistema durante o uso. Os liofilizadores carregados ou descarregados manualmente sem separação por técnica de barreira devem ser esterilizados antes de cada carga. Para os liofilizadores carregados e descarregados por sistemas automatizados ou protegidos por sistemas de barreira fechados, a frequência de esterilização deve ser justificada e documentada como parte do CCS.
8.124 A integridade do liofilizador deve ser mantida após a esterilização e durante a liofilização. O filtro utilizado para manter a integridade do liofilizador deve ser esterilizado antes de cada uso do sistema e os seus resultados de teste de integridade devem fazer parte da certificação/libertação do lote. A frequência de testes de de vácuo/vazamento da câmara deve ser registada e a máxima permissão de vazamento de ar para dentro do liofilizador deve ser especificada e verificada no início de cada ciclo.
8.125 As bandejas de liofilização devem ser verificadas regularmente para garantir que não estejam deformadas ou danificadas.
8.126 Os pontos principais de concepção do carregamento (e descarregamento, onde o material liofilizado ainda não está selado e exposto), incluem:
1) O método de carregamento dentro do liofilizador deve ser especificado e documentado.
2) A transferência de recipientes parcialmente fechados para um liofilizador deve ser sempre realizada em condições de grau A e manuseada de forma a minimizar a intervenção directa do operador. As tecnologias como sistemas de esteira ou sistemas portáteis de transferência (por exemplo, veículo de transferência com ar limpo, estações de trabalho de fluxo unidirecional portáteis) devem ser utilizadas para garantir que o grau de limpeza do sistema utilizado para transferir os recipientes parcialmente fechados seja mantida. Alternativamente, sob circunstâncias de validação, as bandejas fechadas em grau A e não reabertas enquanto estiverem na área de grau B podem ser utilizadas para proteger os frascos parcialmente tampados (por exemplo, caixas devidamente fechadas).
3) Os padrões de fluxo de ar não devem ser afectados pelos dispositivos de transporte e ventilação da zona de carregamento.
4) Os recipientes não lacrados (como frascos parcialmente tampados) devem ser mantidos em condições de grau A e geralmente devem ser separados dos operadores por meio de técnica de barreira física ou outras medidas adequadas.
5) Se o assentamento das rolhas não for concluído antes da abertura da câmara do liofilizador, o produto removido do liofilizador deve permanecer em condições de grau A durante o manuseamento subsequente.
6) Os utensílios utilizados durante o carregamento e descarregamento do liofilizador (por exemplo, bandejas, sacos, dispositivos de colocação, pinças) devem ser estéreis.
Sistemas fechados
8.127 O uso de sistemas fechados pode reduzir o risco de contaminação microbiana, de partículas e química do ambiente adjacente. Os sistemas fechados devem sempre ser concebidos para reduzir a necessidade de manipulações manuais e os riscos associados.
8.128 É fundamental garantir a esterilidade de todas as superfícies de contacto do produto de sistemas fechados no processo asséptico. A concepção e selecção de qualquer sistema fechado no processo asséptico devem garantir a manutenção da esterilidade. A ligação de equipamentos estéreis (por exemplo, condutos/tubos) à passagem do produto esterilizado após o filtro final esterilizante deve ser concebida para ser ligada de forma asséptica (por exemplo, por meio de dispositivos de ligação estéreis intrínsecos).
8.129 As medidas adequadas devem ser tomadas para garantir a integridade dos componentes utilizados nas ligações assépticas. Os meios pelos quais isso é alcançado devem ser determinados e registados na CCS. Os testes adequados de integridade do sistema devem ser considerados quando há risco de comprometer a esterilidade do produto. A avaliação do fornecedor deve incluir a colecta de dados em relação a possíveis modos de falha que possam resultar na perda da esterilidade do sistema.
8.130 O ambiente no qual os sistemas fechados são localizados deve ser com base na sua concepção e nos processos realizados. Para o processo asséptico, se existem riscos de comprometimento da integridade do sistema, o sistema deve ser localizado numa área de grau A. Se for possível demonstrar que o sistema mantém a sua integridade cada vez que é utilizado (por exemplo, via teste e monitorização de pressão), então uma área classificada inferior pode ser utilizada. Qualquer transferência entre as áreas classificadas deve ser completamente avaliada (vide n.º 4.10). Caso seja necessário abrir um sistema fechado (por exemplo, para manutenção de uma linha de produção de produtos intermediários), isso deve ser realizado numa área classificada adequada para os materiais (por exemplo, grau C para os processos de esterilização terminal ou grau A para o processo asséptico) ou estar sujeito a limpeza e desinfecção posterior (e esterilização no caso de processos assépticos).
Sistemas de uso único (SUS)
8.131 Os sistemas de uso único (SUS) referem-se a tecnologias utilizadas no fabrico de produtos estéreis para substituir equipamentos reutilizáveis. Os SUS podem ser compostos por componentes individuais ou múltiplos, como bolsas, filtros, tubos, conectores, válvulas, frascos de armazenamento e sensores. Os sistemas de uso único devem ser concebidos para reduzir a necessidade de manipulações e complexidade de intervenções manuais.
8.132 Existem alguns riscos específicos associados aos SUS que devem ser avaliados como parte do CCS. Esses riscos incluem:
1) A interação entre o produto e a superfície de contacto do produto (como adsorção ou componentes de lixiviação e de extração).
2) A fragilidade do sistema em comparação com sistemas reutilizáveis fixo.
3) O aumento do número e da complexidade das operações manuais (incluindo inspecção e manuseamento do sistema) e conexões.
4) A complexidade da montagem
5) O desempenho dos testes de integridade pré e pós-uso para filtros de grau esterilizante (vide n.º 8.87).
6) O risco de furos e vazamentos.
7) A possibilidade de comprometer o sistema no momento da abertura da embalagem externa
8) O risco de contaminação por partículas.
8.133 Os processos de esterilização para SUS devem ser validados para demonstrar não ter impacto negativo no desempenho do sistema.
8.134 A avaliação dos fornecedores de sistemas de uso único, incluindo a esterilização, é fundamental para a selecção e uso desses sistemas. Para SUS estéreis, a verificação da garantia de esterilidade deve ser realizada como parte da qualificação do fornecedor e a evidência da esterilização de cada unidade deve ser verificada no recebimento.
8.135 A adsorção e reactividade do produto com as superfícies de contacto com o produto devem ser avaliadas sob as condições de processo.
8.136 Os perfis de componentes de extração e de lixiviação do SUS e qualquer impacto na qualidade do produto, especialmente quando o sistema é feito de materiais à base de polímeros, devem ser avaliados. Uma avaliação deve ser realizada para cada componente para avaliar a aplicabilidade dos dados do perfil extraível. Para os componentes considerados de alto risco para lixiviáveis, incluindo aqueles que podem absorver materiais processados ou aqueles com tempos de contacto de material estendidos, uma avaliação de estudos de perfil de lixiviação, incluindo preocupações de segurança, deve ser considerada. Se forem aplicadas condições simuladas de processo, estas devem refletir precisamente as condições de processo reais e serem com base científica.
8.137 SUS deve ser concebido para manter a integridade durante todo o processo sob as condições operacionais pretendidas. A atenção à integridade estrutural dos componentes de uso único é necessária quando esses podem ser expostos a condições mais extremas (por exemplo, processos de congelamento e descongelamento) durante o processamento de rotina ou transporte. Isso deve incluir a verificação de que dispositivos de ligação estéreis intrínsecos (os selados termicamente e mecanicamente) permaneçam íntegros sob essas condições.
8.138 Os critérios de aceitação devem ser estabelecidos e implementados para SUS e os padrões de aceitação devem ser adequados aos riscos ou criticidade dos produtos e processos. Na recepção, cada peça de SUS deve ser verificada para garantir que tenham sido fabricadas, fornecidas e entregues de acordo com a especificação aprovada. Uma inspecção visual da embalagem externa (por exemplo, aparência da caixa exterior, bolsas de produto), impressão de rótulo e revisão dos documentos anexados (por exemplo, certificado de conformidade e comprovante de esterilização) deve ser realizada e documentada antes do uso.
8.139 As operações manuais críticas de manuseamento de SUS, como montagem e conexões, devem ser implementadas medidas de controlo adequadas e verificadas durante a Simulação do Processo Asséptico.
9. Monitorização ambiental e de processos
Princípios gerais
9.1 O programa de monitorização ambiental e de processo da instalação faz parte do CCS geral e é utilizado para monitorizar as medidas para minimizar o risco de contaminação microbiana e de partículas. Deve-se observar que a fiabilidade de cada um dos elementos do sistema de monitorização (viáveis, não viáveis e simulação do processo asséptico) quando considerados isoladamente é limitada e não deve ser considerada individualmente como um indicador de assepsia. Quando considerados em conjunto, os resultados ajudam a confirmar a fiabilidade do design, validação e operação do sistema que estão monitorização.
9.2 Este programa é geralmente composto pelos seguintes elementos:
1) Monitorização ambiental - partículas totais.
2) Monitorização ambiental e pessoal – partículas viáveis.
3) Temperatura, humidade relativa e outras características específicas.
4) Simulação do processo asséptico (apenas produtos fabricados de forma asséptica).
9.3 As informações desses sistemas devem ser utilizadas para a libertação de lote de rotina e para a avaliação regular durante a revisão ou investigação do processo. Isso aplica-se tanto aos processos de esterilização terminal quanto aos processos assépticos, no entanto, a criticidade do impacto pode diferir dependendo do tipo de produto e processo.
Monitorização ambiental e de processos
9.4 Um programa de monitorização ambiental deve ser estabelecido e documentado. O propósito do programa de monitorização ambiental é:
1) Garantir que as salas limpas e os equipamentos de ar limpo continuem a fornecer um ambiente com qualidade de ar adequada, de acordo com os requisitos regulamentares e de concepção.
2) Detectar eficazmente desvios dos limites ambientais para iniciar a investigação e a avaliação do risco para a qualidade do produto.
As avaliações de risco devem ser realizadas para estabelecer um programa abrangente de monitorização ambiental, ou seja, locais de amostragem, frequência de monitorização, métodos de monitorização e condições de incubação (por exemplo, tempo, temperatura(s), condições aeróbicas e/ou anaeróbicas).
Essas avaliações de risco devem ser realizadas com base no conhecimento detalhado dos seguintes aspectos: entradas do processo e produto final, instalações, equipamentos, criticidade de processos e etapas específicos, operações envolvidas, dados de monitorização de rotina, dados de monitorização obtidas durante a qualificação e o conhecimento da flora microbiana típica isolada do ambiente.
A avaliação de risco deve incluir a determinação de locais de monitorização críticas, ou seja, aqueles locais onde a presença de micro-organismos durante o processamento pode ter um impacto na qualidade do produto (por exemplo, áreas de processo asséptico e áreas de grau B que interfiram diretamente com as áreas de grau A). A consideração de outras informações, como estudos de visualização de ar, também deve ser incluída. Essas avaliações de risco devem ser revistas regularmente para confirmar a eficácia do programa de monitorização ambiental do local. O programa de monitorização deve ser considerado no contexto geral da análise de tendências e do CCS do fabricante
9.5 A monitorização de rotina de salas limpas, equipamentos de ar limpo e pessoal deve ser realizado “em operação” durante todas as etapas críticas do processo, incluindo a montagem dos equipamentos.
9.6 Outras características, como a temperatura e humidade relativa, devem ser controladas dentro de faixas que estejam alinhadas com os requisitos do produto/processo/pessoal e apoiem a manutenção dos padrões definidos de limpeza (por exemplo, grau A ou B).
9.7 A monitorização do grau A deve demonstrar a manutenção das condições de processo asséptico durante as operações críticas. A monitorização deve ser realizada em locais que apresentam o maior risco de contaminação das superfícies do equipamento estéreis, dos recipientes, dos sistemas de fechamento e do produto. A selecção de locais de monitorização e a orientação e posicionamento dos dispositivos de amostragem devem ser justificados e apropriados para obter dados confiáveis das zonas críticas.
9.8 Os métodos de amostragem não devem apresentar risco de contaminação para as operações de fabrico.
9.9 Devem ser estabelecidos os limites de alerta e de acção adequados para os resultados da monitorização de partículas viáveis e totais. Os limites máximos de acção para as partículas totais são descritos na Tabela 5 e os limites máximos de acção para as partículas viáveis são descritos na Tabela 6. No entanto, os limites de acção mais rigorosos podem ser aplicados com base na tendência de dados, na natureza do processo ou conforme determinado dentro do CCS. Os limites de alerta de partículas viáveis e totais devem ser estabelecidos com base nos resultados dos testes de qualificação da sala limpa e revistos regularmente com base nos dados de tendência em curso.
9.10 Os limites de alerta para o grau A (apenas as partículas totais), os graus B, C e D devem ser definidos para detectar e tratar tendências adversas (por exemplo, um número de eventos ou evento particular que indicam uma deterioração do controlo ambiental).
9.11 Os procedimentos de monitorização devem definir métodos para a análise de tendências. As tendências devem incluir, mas não se limitar a:
1) Aumento do número de desvios dos limites de acção ou de alerta.
2) Desvios consecutivos dos limites de alerta.
3) Desvios regulares, mas isolados, dos limites de acção que podem ter uma causa comum (por exemplo, desvios únicos que sempre seguem a manutenção preventiva planeada).
4) Alterações no tipo e número de flora microbiana e predominância de organismos específicos. Atenção especial deve ser dada aos organismos recuperados que podem indicar uma perda de controlo, deterioração da limpeza ou organismos que podem ser difíceis de controlar, como microrganismos formadores de esporos e fungos.
9.12 A monitorização das salas limpas de grau C e D em operação deve ser realizada com base em dados colectados durante a qualificação e dados de rotina para permitir uma análise eficaz de tendência. Os requisitos de limites de alerta e de acção dependerão da natureza das operações realizadas. Os limites de acção podem ser mais rigorosos do que os listados na Tabela 5 e 6.
9.13 Se os limites de alerta forem excedidos, os procedimentos operacionais devem prever a avaliação e o seguimento, que deve incluir a consideração de uma investigação e/ou ações correctivas para evitar qualquer deterioração adicional do ambiente. Se os limites de acção forem ultrapassados, os procedimentos operacionais devem prescrever uma investigação da causa raiz, uma avaliação do impacto potencial no produto (incluindo lotes produzidos entre a monitorização e a comunicação reportada) e os requisitos para medidas correctivas e preventivas.
Monitorização ambiental: partículas totais
9.14 Um programa de monitorização de partículas totais deve ser estabelecido para obter dados para avaliar os riscos potenciais de contaminação e garantir a manutenção do ambiente para operações estéreis em estado qualificado.
9.15 Os limites para monitorização ambiental de concentração de partículas em suspensão no ar para cada área classificada estão apresentados na Tabela 5.
Tabela 5: Concentração máxima permitida de partículas totais para monitorização.
|
Grau |
Limites máximos para partículas totais ≥ 0.5 μm/m3 |
Limites máximos para partículas totais ≥ 5 μm/m3 |
||
|
Em repouso |
Em operação |
Em repouso |
Em operação |
|
|
A |
3 520 |
3 520 |
29 |
29 |
|
B |
3 520 |
352 000 |
29 |
2 930 |
|
C |
352 000 |
3 520 000 |
2 930 |
29 300 |
|
D |
3 520 000 |
não predeterminado (1) |
29 300 |
não predeterminado (1) |
(1) Para o Grau D, os limites em operação não são predefinidos. O fabricante deve estabelecer limites em operação com base numa avaliação de risco e em dados rotineiros, quando aplicável.
Nota 1: Os limites de partículas indicados na tabela para o estado “em repouso” devem ser alcançados após um curto período de “limpeza” definido durante a qualificação (valor de orientação de menos de 20 minutos) em estado não tripulado, após a conclusão das operações (vide n.º 4.29).
Nota 2: A indicação ocasional de contagens de macropartículas, especialmente ≥ 5 µm, dentro do grau A pode ser considerada como contagens falsas devido a ruído eletrônico, luz difusa, perda por coincidência, etc. No entanto, a contagem consecutiva ou regular de níveis baixos pode indicar um possível evento de contaminação e deve ser investigada. Tais eventos podem indicar falha precoce no sistema de filtragem do fornecimento de ar da sala, falha do equipamento ou também podem ser diagnósticos de práticas incorrectas durante a instalação da máquina e durante operação de rotina.
9.16 A monitorização de partículas para a área de grau A deve ser realizado durante todo o período crítico de processamento, incluindo a montagem do equipamento.
9.17 A área de grau A deve ser monitorizada continuamente (para partículas ≥0,5 e ≥5 µm) e com uma taxa de fluxo de amostragem adequada (pelo menos 28 litros por minuto) para que todas as intervenções, eventos transitórios e quaisquer deteriorações do sistema sejam captados. O sistema deve correlacionar frequentemente cada resultado de amostra individual com os níveis de alerta e limites de acção com uma frequência que qualquer possível excursão possa ser identificada e respondida de maneira oportuna. Os alarmes devem ser acionados se os limites de alerta forem excedidos. Os procedimentos devem definir as medidas a serem tomadas em resposta aos alarmes, incluindo a consideração de monitorização microbiana adicional.
9.18 É recomendado que um sistema semelhante seja utilizado para a área de grau B, embora a frequência de amostragem possa ser reduzida. A área de grau B deve ser monitorizada com frequência e com um tamanho de amostra adequado para que o programa capture qualquer aumento nos níveis de contaminação e deterioração do sistema. Se os limites de alerta forem excedidos, os alarmes devem ser accionados.
9.19 A selecção do sistema de monitorização deve levar em consideração qualquer risco apresentado pelos materiais utilizados na operação de fabrico (por exemplo, aqueles envolvendo microrganismos vivos, substâncias em pó ou radioactivos) que possam resultar riscos biológicos, químicos ou de radiação.
9.20 No caso em que os contaminantes estejam presentes devido aos processos envolvidos e possam potencialmente danificar o contador de partículas ou apresentar um perigo (por exemplo, microrganismos vivos, substâncias em pó e riscos de radiação), a frequência e a estratégia adoptada devem garantir a classificação ambiental tanto antes quanto após a exposição ao risco. Um aumento na monitorização de partículas viáveis deve ser considerado para garantir uma monitorização abrangente do processo. Além disso, a monitorização deve ser realizada durante as operações simuladas. Tais operações devem ser realizadas a intervalos adequados. A abordagem deve ser definida no CCS.
9.21 O volume das amostras de monitorização obtidas através de sistemas automatizados normalmente é determinado pela taxa de amostragem do sistema. Não é necessário que o volume da amostra seja o mesmo utilizado para a classificação formal das salas limpas e dos equipamentos de ar limpo. Os volumes das amostras de monitorização devem ser justificados.
Monitorização ambiental e de pessoal: partículas viáveis
9.22 Quando as operações assépticas são realizadas, a monitorização microbiana deve ser frequente, utilizando uma combinação de métodos, como placas de sedimentação, amostragem volumétrica do ar, amostragem de luvas, de vestuário limpo e de superfícies (por exemplo, zaragatoas e placas de contacto). O método de amostragem utilizado deve ser justificado no CCS e deve ser demonstrado que não tem impacto prejudicial nos padrões de fluxo de ar nas áreas de Grau A e B. As superfícies da sala limpa e dos equipamentos devem ser monitorizadas no final de uma operação.
9.23 A monitorização de partículas viáveis também deve ser realizada nas salas limpas quando as operações normais de fabrico não estão a decorrer (por exemplo, após a desinfecção, antes do início do fabrico, na conclusão do lote e após um período de sem fabrico), e em salas associadas que tenham sido utilizadas, a fim de detectar possíveis incidentes de contaminação que possam afectar os controlos nas salas limpas. Em caso de um incidente de contaminação, podem ser utilizados locais de amostragem adicionais como verificação da eficácia de uma medida correctiva (por exemplo, limpeza e desinfecção).
9.24 A monitorização contínua do ar viável na área de grau A (por exemplo, amostragem de ar ou placas de sedimentação) deve ser realizada durante todo o processamento crítico, incluindo a montagem de equipamentos (montagem asséptica) e processamento crítico. Uma abordagem semelhante deve ser considerada para as salas limpas da área de grau B com base no risco de impacto no processo asséptico. A monitorização deve ser realizada de tal forma que todas as intervenções, eventos transitórios e qualquer deterioração do sistema sejam detectados e capturados, e que qualquer risco causado por intervenções nas operações de monitorização seja evitado.
9.25 Uma avaliação de risco deve avaliar os locais, tipo e frequência de monitorização de pessoal com base nas actividades realizadas e na proximidade das zonas críticas. A monitorização deve incluir a amostragem de pessoal em intervalos regulares durante o processo. A amostragem de pessoal deve ser realizada de tal maneira que não comprometa o processo. Deve-se dar atenção especial à monitorização do pessoal após a realização de intervenções críticas (pelo menos as luvas, mas pode exigir a monitorização de áreas do vestuário limpo, conforme aplicável ao processo) e em cada saída da sala limpa de grau B (luvas e vestuário limpo). Se a monitorização das luvas é realizada após intervenções críticas, as luvas externas devem ser substituídas antes da continuação da actividade. Se a monitorização do vestuário limpo é exigida após intervenções críticas, o vestuário limpo deve ser substituído antes de qualquer outra actividade na sala limpa.
9.26 A monitorização microbiana do pessoal nas áreas de grau A e grau B deve ser realizada. Quando as operações são manuais (por exemplo, preparação ou enchimento assépticos), o aumento do risco deve reforçar a monitorização microbiana do vestuário limpo e deve ser justificado no CCS.
9.27 Se a monitorização é realizada regularmente pelo pessoal de fabrico, a supervisão regular deve ser realizada pela unidade de qualidade (vide n.º 8.19).
9.28 A adopção de sistemas alternativos de monitorização adequados, como métodos rápidos, deve ser considerada pelos fabricantes a fim de acelerar a detecção de problemas de contaminação microbiológica e reduzir o risco ao produto. Esses métodos de monitorização microbiana rápidos e automatizados podem ser adoptados após a validação demonstrando equivalência ou melhoria aos métodos estabelecidos.
9.29 Os métodos e equipamentos de amostragem utilizados devem ser plenamente compreendidos e os procedimentos devem ser estabelecidos para a operação e interpretação correctas dos resultados obtidos. Devem estar disponíveis os dados de suporte para a eficiência de recuperação dos métodos de amostragem escolhidos.
9.30 Os limites de acção para contaminação por partículas viáveis são apresentados na Tabela 6
Tabela 6: Limites máximos de acção para contaminação por partículas viáveis
|
Grau |
Amostragem do ar UFC /m3 |
Placas de sedimentação (diam. 90 mm) UFC /4 horas(1) |
Placas de contacto (diam. 55mm) UFC / placa (2) |
Impressão de luva (incluindo os 5 dedos de ambas as mãos) UFC / luva |
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Grau A |
Sem crescimento(3) |
|||
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Grau B |
10 |
5 |
5 |
5 |
|
Grau C |
100 |
50 |
25 |
--- |
|
Grau D |
200 |
100 |
50 |
--- |
UFC = Unidade Formadora de Colónia
(1) As placas de sedimentação devem ser expostas nas áreas de grau A e B durante a operação (incluindo a instalação do equipamento) e substituídas conforme necessário após um máximo de 4 horas (o tempo de exposição deve ser com base na validação, incluindo estudos de recuperação, e não deve ter nenhum efeito negativo na adequação). Para as áreas de grau C e D, o tempo de exposição (com um máximo de 4 horas) e a frequência devem ser com base no QRM. As placas de sedimentação individuais podem ser expostas por menos de 4 horas.
(2) Os limites das placas de contacto aplicam-se às superfícies de equipamentos, salas e roupas limpas nas áreas de grau A e B. A monitorização regular dos vestuários geralmente não é necessária para as áreas de grau C e D, dependendo da função da área.
(3) Deve-se observar que, para o grau A, qualquer crescimento bacteriano deve ser investigado.
Nota 1: Deve-se observar que os tipos de métodos de monitorização listados na tabela acima são exemplos e outros métodos podem ser utilizados, desde que atendam à finalidade de fornecer informações em todo o processo crítico onde o produto pode ser contaminado (por exemplo, preparação de linha asséptica, processo asséptico, enchimento e carregamento do liofilizador).
Nota 2: UFC é utilizado em todo o documento para indicar os limites. Se forem utilizadas técnicas diferentes ou novas que apresentem resultados de maneira diferente da UFC, o fabricante deve justificar cientificamente os limites aplicados e, quando possível, relacioná-los à UFC.
9.31 Os microorganismos detectados nas áreas A e B devem ser identificados em nível de espécie e o impacto potencial desses microorganismos na qualidade do produto (para cada lote implicado) e o estado geral do controlo deve ser avaliado. Deve-se considerar também a identificação de microorganismos detectados em áreas C e D (por exemplo, quando os limites de acção ou os níveis de alerta são excedidos) ou após o isolamento de organismos que possam indicar perda de controlo, deterioração na limpeza ou que possam ser difíceis de controlar, como microorganismos formadores de esporos e fungos, e em frequência suficiente para manter uma compreensão actual da flora típica dessas áreas.
Simulação do processo asséptico (SPA)
9.32 A verificação regular da eficácia dos controlos do processo asséptico deve incluir uma SPA utilizando meios de nutrientes estéreis e substitutos de produtos (também conhecido como ). A SPA não deve ser considerada como o principal meio de validação do processo asséptico ou de seus aspectos. A eficácia do processo asséptico deve ser determinada por meio da concepção do processo, aderência ao sistema de qualidade farmacêutica e controlos de processo, formação e avaliação de dados de monitorização. A selecção de meio de nutrientes e substitutivo adequado deve ser feita com base na capacidade do meio e substitutivo em simular as características físicas do produto avaliadas que representam um risco à esterilidade do produto no processo asséptico. Se as etapas do processamento podem afectar indiretamente a viabilidade de qualquer contaminação microbiana introduzida (por exemplo, semissólidos produzidos de forma asséptica, pós, materiais sólidos, microesferas, lipossomas e outras formulações onde o produto é arrefecido ou aquecido ou liofilizado), devem ser desenvolvidos os procedimentos alternativos que representem as operações o mais fielmente possível. Se os materiais substitutos, como tampões, são utilizados em partes da SPA, o material substituto não deve inibir o crescimento de qualquer contaminação potencial.
9.33 A SPA deve simular o processo de fabrico asséptico de forma mais próxima possível e incluir todas as etapas críticas de fabrico, especificamente:
1) A SPA deve avaliar todas as operações assépticas realizadas após os ciclos de esterilização e descontaminação dos materiais utilizados no processo até a selagem dos recipientes.
2) Para formas farmacêuticas não filtráveis, todas etapas assépticas adicionais devem ser avaliadas.
3) Quando o fabrico asséptico é realizado sob atmosfera inerte, o gás inerte deve ser substituído por ar na simulação do processo, a menos que seja pretendida uma simulação anaeróbica.
4) Os processos que exigem a adição de pós estéreis devem utilizar um material substituto aceitável nos mesmos recipientes utilizados no processo em avaliação.
5) Devem ser evitadas as simulações separadas de operações unitárias independentes (por exemplo, processos de pó estéril que envolvem secagem, mistura, moagem e subdivisão). Qualquer uso de simulações individuais deve ser justificado por escrito e garantir que a soma total das simulações individuais continue a cobrir completamente todo o processo.
6) O procedimento de simulação do processo para produtos liofilizados deve representar toda a cadeia de processamento asséptico, incluindo enchimento, transporte, carga, uma duração representativa da permanência na câmara, descarga e selagem sob condições especificadas, documentadas e justificadas que representem os piores parâmetros de operação.
7) A simulação do processo de liofilização deve simular todos os aspectos do processo, excepto aqueles que possam afectar a viabilidade ou a recuperação de contaminantes. Por exemplo, a ebulição ou o congelamento real da solução devem ser evitados. Os factores a serem considerados na determinação da concepção da APS incluem:
(1) O uso de ar para quebrar o vácuo em vez de nitrogênio ou outros gases de processo;
(2) A replicação do intervalo máximo entre a esterilização do liofilizador e o seu uso
(3) A replicação do período máximo de tempo entre filtração e liofilização;
(4) Quantificar as piores condições, como a capacidade máxima da bandeja de carregamento, e replicar o tempo máximo de carregamento da câmara de liofilização aberta ao meio ambiente.
9.34 A SPA deve considerar as diversas manipulações e intervenções assépticas que ocorrem durante a produção normal, bem como nas piores condições, e ter em conta o seguinte:
1) As intervenções inerentes e correctivas representativas do processo de rotina devem ser realizadas de maneira e frequência semelhantes às do processo asséptico de rotina.
2) O conteúdo e frequência de intervenções na APS deve ser com base na avaliação dos riscos para a esterilidade do produto.
9.35 A SPA não deve ser utilizada para justificar práticas que criem riscos desnecessários de contaminação.
9.36 Ao desenvolver o plano de SPA, deve-se considerar o seguinte:
1) A identificação das condições piores que abranjam as variáveis relevantes, como o tamanho do recipiente e a velocidade da linha, e seu impacto no processo. O resultado da avaliação deve justificar as variáveis seleccionadas.
2) A determinação dos tamanhos representativos de combinações de recipiente ou componente de selagem a serem utilizados para validação. Pode-se considerar a abordagem de bracketing ou de matriz para validar a mesma configuração de recipiente ou componente de selagem para diferentes produtos, desde que a equivalência do processo seja cientificamente justificada.
3) Os tempos máximos permitidos de espera para produto estéril e equipamento exposto durante o processo asséptico.
4) O volume preenchido por recipiente deve ser suficiente para garantir que o meio entre em contacto com todas as superfícies de equipamentos e componentes que possam contaminar directamente o produto estéril. O volume utilizado deve fornecer espaço suficiente para suportar o crescimento microbiano potencial e garantir que a turbidez possa ser detectada durante a inspecção.
5) A menos que se pretenda simulação anaeróbica, é necessário utilizar ar em vez de gases inertes utilizados em processos de fabrico assépticos convencionais. Nessas situações, deve ser considerada a inclusão de simulações anaeróbicas ocasionais como parte da estratégia geral de validação (vide alínea 3) do n.º 9.33).
6) O meio nutritivo seleccionado deve ser capaz de suportar um grupo designado de microorganismos de referência representativa, conforme descrito pela farmacopeia relevante e isolados em local.
7) O método de detecção de contaminação microbiana deve ser cientificamente justificado para garantir que a contaminação seja detectada com fiabilidade.
8) A simulação de processo deve ser de duração suficiente para desafiar o processo, os operadores que realizam intervenções, as trocas de turno e a capacidade do ambiente de processo de fornecer condições adequadas para o fabrico de um produto estéril.
9) Onde o fabricante opera em turnos diferentes ou prolongados, a APS deve ser concebida para capturar factores específicos desses turnos que são avaliados como representando um risco para a esterilidade do produto, por exemplo, a duração máxima para a qual um operador pode estar presente na sala limpa.
10) Simular interrupções normais do fabrico asséptico, o espaço onde ocorre o processo (por exemplo, trocas de turno, recarga de recipientes de dosagem, introdução de equipamentos adicionais).
11) Garantir que a monitorização ambiental seja realizada conforme exigido para a produção de rotina em toda a duração da simulação de processo.
12) Quando for utilizado o fabrico por campanha, como no uso de técnicas de barreira ou no fabrico de substâncias activas estéreis, deve-se considerar a concepção e a realização da SPA de forma a simular os riscos associados ao início e ao final da campanha e demonstrar que não apresenta riscos durante a campanha.
13) A realização da “SPA de final de produção ou de campanha” pode ser utilizada como a garantia adicional ou para fins de investigação; no entanto, o seu uso deve ser justificado no CCS e não deve substituir a SPA de rotina. Se utilizado, deve ser demonstrado que qualquer produto residual não afecta negativamente a recuperação de qualquer possível contaminação microbiana.
9.37 Para as substâncias activas estéreis, o tamanho do lote deve ser suficiente para representar a operação de rotina, simular as operações de intervenção na condição de pior caso, e cobrir todas as superfícies que possam entrar em contacto com o produto estéril. Além disso, todos os materiais de simulação (meios de crescimento ou substitutivos) devem ser realizados a avaliação microbiana. Os materiais de simulação devem ser suficientes para satisfazer a avaliação do processo simulado e não devem afectar a recuperação de microrganismos.
9.38 A SPA deve ser realizada como parte da validação inicial, com pelo menos três testes consecutivos bem-sucedidos de simulação que abrangem todos os turnos de trabalho onde o processo asséptico possa ser realizado, e modificação significativa nas práticas operacionais, instalações, serviços ou equipamentos que sejam avaliados como tendo impacto na garantia de esterilidade do produto (por exemplo, modificação do sistema HVAC ou dos equipamentos, mudanças no processo, número de turnos e números de pessoal, fechamentos de instalações importantes). Normalmente, a SPA (revalidação regular) deve ser repetida duas vezes por ano (aproximadamente a cada seis meses) para cada processo asséptico, cada linha de enchimento e cada turno. Cada operador deve participar de pelo menos uma SPA bem-sucedida anualmente. Deve-se considerar a realização de uma SPA após o último lote antes da desactivação, antes de longos períodos de inactividade ou antes da descontinuidade ou recolocação de uma linha.
9.39 No caso de operações manuais (por exemplo, preparação ou enchimento asséptico), cada tipo de recipiente, fechamento do recipiente e conjunto de equipamentos devem ser validados inicialmente com cada operador participando de pelo menos 3 SPA consecutivas bem-sucedidas e revalidadas com um SPA aproximadamente a cada 6 meses para cada operador. O tamanho do lote da SPA deve simular o utilizado no processo de fabrico asséptico de rotina.
9.40 O número de unidades processadas (enchidas) para a SPA deve ser suficiente para simular eficazmente todas as actividades que representam o processo de fabrico asséptico. A justificativa para o número de unidades a serem enchidas deve ser claramente registada no CCS. Normalmente, um mínimo de 5000 a 10000 unidades são enchidas. Para lotes pequenos (por exemplo, aqueles com menos de 5000 unidades), o número de recipientes para o APS deve ser pelo menos igual ao tamanho do lote de produção.
9.41 As unidades enchidas da SPA devem ser agitadas, rodadas ou invertidas antes da incubação para garantir o contacto do meio com todas as superfícies interiores do recipiente. Todas as unidades integrais da SPA devem ser incubadas e avaliadas, incluindo as unidades com defeitos estéticos ou aquelas que passaram por verificações de controlo em processo não destrutivas. Se as unidades forem eliminadas durante a simulação do processo e não incubadas, estas devem ser comparáveis às unidades eliminadas durante um enchimento de rotina, e apenas se os SOPs de produção especificarem claramente que as unidades devem ser removidas sob as mesmas circunstâncias (ou seja, tipo de intervenção; localização da linha; número específico de unidades removidas). Em nenhum caso devem ser removidas mais unidades durante uma intervenção de enchimento de meio do que seriam libertadas durante uma execução de produção. Exemplos podem incluir aquelas que devem ser eliminadas durante a produção de rotina após o processo de montagem ou após um tipo específico de intervenção. Para entender completamente o processo e avaliar os riscos de contaminação durante a montagem asséptica ou libertações obrigatórias da linha, essas unidades geralmente seriam incubadas separadamente e não necessariamente incluídas nos critérios de aceitação para a SPA.
9.42 Quando os processos incluem materiais que entram em contacto com as superfícies de contacto com o produto, mas que são então eliminados (por exemplo, líquido de lavagem de produtos), o material eliminado deve ser simulado com meios de nutrientes e incubado como parte da SPA, a menos que possa ser claramente demonstrado que este processo residual não afectará a esterilidade do produto.
9.43 As unidades da SPA enchidas devem ser incubadas num recipiente transparente para assegurar a detecção visual do crescimento microbiano. Quando o recipiente do produto não é transparente (por exemplo, vidro não transparente ou plástico opaco), os recipientes transparentes de configuração idêntica podem ser substituídos para ajudar na detecção de contaminação. Quando um recipiente transparente de configuração idêntica não puder ser substituído, um método adequado para a detecção do crescimento microbiano deve ser desenvolvido e validado. Os microrganismos isolados de unidades contaminadas devem ser identificados até ao nível da espécie, quando possível, para auxiliar na determinação da fonte provável do contaminante.
9.44 As unidades da SPA enchidas devem ser incubadas sem atraso para alcançar a melhor recuperação possível da contaminação potencial. A selecção das condições e da duração da incubação deve ser cientificamente justificada e validada para proporcionar um nível adequado de sensibilidade na detecção da contaminação microbiana.
9.45 Ao concluir a incubação:
1) As unidades enchidas da SPA devem ser inspeccionadas por pessoal devidamente formado e qualificado para a detecção de contaminação microbiológica. A inspecção deve ser realizada sob condições que facilitem a identificação de qualquer contaminação microbiana.
2) As amostras das unidades enchidas devem ser submetidas a controlo positivo por inoculação com uma variedade adequada e representativa de organismos de referência e isolados em local.
9.46 O objectivo deve ser nenhum crescimento. Qualquer unidade contaminada deve ser considerada uma falha da SPA e as seguintes medidas devem ser tomadas:
1) Uma investigação para determinar as prováveis causas raiz.
2) Determinação e implementação de medidas correctivas adequadas.
3) Um número suficiente de repetições consecutivas bem-sucedidas da SPA (normalmente um mínimo de 3) deve ser realizado para demonstrar que o processo foi retornado a um estado de controlo.
4) Uma revisão imediata de todos os registos apropriados relacionados com a produção asséptica desde a última SPA bem-sucedida.
(1) O resultado da revisão deve incluir a avaliação do desvio dos lotes produzidos desde a última SPA bem-sucedida;
(2) Deve incluir na investigação da revisão todos os outros lotes que ainda não foram libertados para o mercado. Qualquer condição da libertação do lote deve está influênciada pelo resultado da investigação da revisão.
5) Todos os produtos fabricados numa linha após uma falha de simulação de processo devem ser colocados em quarentena até que uma resolução bem-sucedida da falha de simulação de processo tenha ocorrido.
6) Quando a investigação da causa raiz indicar que a falha estava relacionada com a actividade do operador, as medidas para limitar as actividades do operador devem ser tomadas, até que ele receba nova formação e seja requalificado.
7) A produção só deve ser retomada após a conclusão de uma revalidação bem-sucedida.
9.47 Todas as execuções de SPA devem ser documentadas e incluir uma reconciliação das unidades processadas (por exemplo, unidades preenchidas, incubadas e não incubadas). A justificativa para as unidades preenchidas e não incubadas deve ser incluída na documentação. Todas as intervenções realizadas durante a SPA devem ser registadas, incluindo o horário de início e término de cada intervenção e a pessoa envolvida. Todos os dados de monitorização microbiana, bem como outros dados de teste, devem ser registados no registo de lote da SPA.
9.48 A SPA deve ser abortada apenas em circunstâncias em que os procedimentos escritos exigem que os lotes comerciais sejam tratados de forma igual. A investigação deve ser documentada nesses casos.
9.49 O processo asséptico deve ser repetido a validação inicial nas seguintes situações:
1) O processo asséptico específico não estiver em operação por um período longo.
2) Houver uma alteração no processo, equipamento, procedimentos ou ambiente que tenha o potencial de afectar o processo asséptico ou uma adição de novos recipientes ou combinações de recipientes e fechamento.
10. Controlo de qualidade (CQ)
10.1 Deve haver pessoal disponível com formação e experiência adequadas em microbiologia, garantia de esterilidade e conhecimento dos processos para apoiar a concepção das actividades de fabrico, a gestão de monitorização ambiental e qualquer investigação para avaliar o impacto de acontecimentos microbiológicos relacionados à segurança do produto esterilizado.
10.2 As especificações para matérias-primas, componentes e produtos devem incluir requisitos para limites microbianos, de partículas e de endotoxina/pirógenos quando a necessidade disso for indicada pela monitorização ou pelo CCS.
10.3 O teste de carga microbiana deve ser realizado em cada lote tanto para produtos enchidos por processo asséptico quanto para produtos esterilizados de forma terminal, e os resultados devem ser considerados como parte da análise final do lote. Devem existir limites definidos para carga microbiana imediatamente antes do filtro de esterilização final ou do processo de esterilização terminal, que estão relacionados à eficiência do método a ser utilizado. As amostras devem ser representativas do pior caso possível (por exemplo, no final do tempo de espera). Quando os parâmetros de esterilização excessiva são definidos para produtos esterilizados de forma terminal, a carga microbiana deve ser monitorizada em intervalos programados adequados.
10.4 Para produtos com autorização para libertação paramétrica, um programa suporte de monitorização da biocarga pré-esterilização para o produto envasado antes do início do ciclo de esterilização deve ser desenvolvido e o ensaio de biocarga deve ser realizado para cada lote. Os locais de amostragem das unidades enchidas antes da esterilização devem ser definidos com base em um cenário de pior caso e ser representativas do lote. Quaisquer organismos encontrados durante os testes de biocarga devem ser identificados e o seu impacto na eficácia do processo de esterilização determinado. Quando adequado, o nível de endotoxina/pirógeno deve ser monitorizado.
10.5 O teste de esterilidade aplicado ao produto acabado só deve ser considerado como a última de uma série de medidas críticas de controlo pelas quais a esterilidade é assegurada. Ele não pode ser utilizado para garantir a esterilidade de um produto que não atenda aos seus parâmetros de design, procedimentos ou validação. O teste deve ser validado para o produto em questão.
10.6 O teste de esterilidade deve ser efectuado em condições assépticas. As amostras colectadas para o teste de esterilidade devem ser representativas de todo o lote, mas devem incluir amostras retiradas de partes do lote consideradas mais susceptíveis à contaminação, por exemplo:
1) Para os produtos que foram envasados de forma asséptica, as amostras devem incluir recipientes envasados no início e no fim do lote. Amostras adicionais, por exemplo, colectadas após intervenções críticas, devem ser consideradas com base no risco;
2) Para os produtos que foram esterilizados por calor em seus recipientes finais, as amostras colectadas devem ser representativas dos locais de pior caso (por exemplo, a parte potencialmente mais fria ou mais lenta para aquecer de cada carga);
3) Para os produtos que foram liofilizados, as amostras devem ser retiradas de diferentes cargas de liofilização.
Notas: Quando o processo de fabrico resultar em sublotes (por exemplo, para produtos esterilizados terminalmente), as amostras de esterilidade de cada sublote devem ser retiradas e um teste de esterilidade para cada sublote efectuado. (Também deve ser considerada a realização de testes separados para os outros testes do produto acabado.)
10.7 Para alguns produtos pode não ser possível obter um resultado de teste de esterilidade antes da libertação, pois o prazo de validade do produto é muito curto para permitir a realização de um teste de esterilidade. Nesses casos, as considerações da concepção do processo e os métodos de monitorização adicionais ou alternativos necessários para reduzir os riscos identificados devem ser avaliados e documentados.
10.8 Qualquer processo (por exemplo, peróxido de hidrogênio vaporizado, ultravioleta) utilizado para descontaminar as superfícies externas das amostras de esterilidade antes do teste não devem afectar negativamente a sensibilidade do método de teste ou a fiabilidade da amostra.
10.9 O meio de cultura utilizado para testes de produto deve ser testado pelo controlo de qualidade de acordo com a Farmacopeia relevante antes do uso. O meio de cultura utilizado para a monitorização ambiental e SPA deve ser testado para a promoção de crescimento antes do uso, utilizando um grupo de referência de microrganismos cientificamente justificado e designado, incluindo os representativos isolados em local. O controlo de qualidade do meio de cultura deve ser realizado pelo utilizador final. Qualquer acreditação em testes terceirizados ou testes de fornecedores de meio deve ser justificada e as condições de transporte e envio devem ser cuidadosamente consideradas nesse caso.
10.10 Os dados de monitorização ambiental e os dados de tendência gerados para áreas classificadas devem ser revistos como parte da libertação do lote de produto. Um procedimento escrito deve estar disponível descrevendo as medidas a serem tomadas quando os dados da monitorização ambiental estão fora de tendência ou excedem os limites estabelecidos. Para produtos com um prazo de validade curto, os dados ambientais para o momento do fabrico podem não estar disponíveis; nesses casos, a conformidade deve incluir a revisão dos dados disponíveis mais recentes. Os fabricantes desses produtos devem considerar a utilização de métodos alternativos ou rápidos.
10.11 Os métodos microbianos rápidos e automatizados devem ser validados.
Glossário
1) Limite de acção: Um indicador relevante estabelecido (por exemplo, limites microbianos ou de partículas no ar) que, quando excedida, deve iniciar uma investigação adequada e medida correctiva com base na investigação.
2) Antecâmara: Um espaço fechado com portas interligadas construídas para manter o controlo da pressão do ar entre salas adjacentes (geralmente com diferentes padrões de limpeza do ar). O objectivo de uma antecâmara é impedir a entrada de partículas e contaminação microbiana de uma área menos controlada.
3) Limite de alerta: Um indicador relevante estabelecido (por exemplo, níveis microbianos ou de partículas no ar) que dá um aviso antecipado de possíveis desvios das condições normais de operação validadas, mas que não dá necessariamente motivos para medida correctiva, mas sim desencadeia uma análise e acompanhamento adequados para resolver o problema potencial. Os limites de alerta são estabelecidos com base em dados de tendência de rotina e de qualificação e são revistos regularmente. O limite de alerta pode ser baseado em vários parâmetros, incluindo tendências adversas, eventos individuais acima de um limite estabelecido e eventos repetidos.
4) Assepsia: Um estado de controlo obtido através da utilização de uma área de trabalho asséptica e de realização de actividades de maneira que exclua a contaminação microbiana do produto estéril exposto.
5) Preparação ou processamento asséptico: O manuseamento de produtos, recipientes ou dispositivos estéreis num ambiente controlado no qual o fornecimento de ar, os materiais e o pessoal são regulados para evitar a contaminação microbiana, de endotoxina/pirogéneo e de partículas.
6) Simulação do processo asséptico (SPA): Uma simulação de todo o processo de fabrico asséptico para verificar a capacidade do processo em garantir a esterilidade do produto. A SPA inclui todas as operações assépticas associadas ao fabrico de rotina, como processos de montagem de equipamentos, formulação, enchimento, liofilização e fechamento, conforme necessário.
7) Teste de retenção bacteriana: O teste é realizado para validar se um filtro é capaz de remover bactérias de um gás ou líquido. O teste é geralmente realizado com um microorganismo padrão, como “Brevundimonas diminuta” numa concentração mínima de 107 UFC/cm2.
8) Barreira: Uma divisória física que oferece protecção à área de processamento asséptico (normalmente de grau A), separando-a do ambiente circundante. Estes sistemas utilizam frequentemente, em parte ou na totalidade, as técnicas de barreira conhecidas como RABS (sistemas de barreira de acesso restrito) ou isoladores.
9) Biocarga: O número total de microrganismos associados a um item específico, como pessoal, ambientes de fabrico (ar e superfícies), equipamentos, embalagens de produtos, matérias-primas (incluindo água), materiais em processo ou produtos acabados.
10) Biodescontaminação: Um processo que elimina a biocarga viável através da utilização de agentes químicos esporicidas.
11) Indicador biológico (BI): Uma população de microorganismos inoculada num meio adequado (por exemplo, solução, recipiente ou componente de selagem) e colocada num esterilizador, num local de carga ou numa sala para determinar a eficácia do ciclo de esterilização ou desinfecção de um processo físico ou químico. O micro-organismo desafiador é seleccionado e validado com base em sua resistência ao processo dado. O valor D do lote recebido, a contagem microbiológica e a pureza definem a qualidade do BI.
12) Blow-Fill-Seal (BFS): Uma tecnologia na qual os recipientes são formados a partir de um granulado termoplástico, preenchidos com produto e, em seguida, selados numa operação contínua, integrada e automática. Os dois tipos mais comuns de máquinas BFS são o tipo Shuttle (com corte de parison) e o tipo Rotativo (parison fechado).
13) Fabrico em campanha: O fabrico de uma série de lotes do mesmo produto, em sequência, num determinado período de tempo, cumprimento rigoroso de medidas de controlo estabelecidas e validadas.
14) Área classificada: Uma área que contém várias salas limpas (vide a definição de sala limpa).
15) Área limpa: Uma área com padrões definidos de limpeza de partículas e microbiológicos, normalmente contendo uma série de salas limpas associadas.
16) Limpeza: Um processo para remover contaminação, como resíduos de produtos ou resíduos de desinfetantes.
17) Sala limpa: Uma sala concebida, mantida e controlada para prevenir a contaminação particulada e microbiológica de produtos farmacêuticos. A tal sala é atribuído e cumpre, de forma reprodutível, um nível adequado de limpeza do ar.
18) Classificação da sala limpa: Um método para avaliar o nível de limpeza do ar em relação a uma especificação para uma sala limpa ou equipamento de ar limpo, medindo a concentração total de partículas.
19) Qualificação da sala limpa: Um método para avaliar o nível de conformidade de uma sala limpa classificada ou equipamento de ar limpo para com o uso previsto.
20) Sistema fechado: Um sistema no qual o produto não é exposto ao ambiente circundante. Por exemplo, isso pode ser alcançado através da utilização de recipientes de produtos a granel (como tanques ou bolsas) que são ligados entre si por tubos ou dutos como um sistema. Quando utilizados para produtos estéreis, o sistema completo é esterilizado após as ligações serem efectuadas. Exemplos disso podem ser os sistemas reutilizáveis em grande escala, como os que se encontram no fabrico de substâncias activas, ou sistemas de bolsa e manifolds descartáveis, como que se encontram no fabrico de produtos biológicos. Os sistemas fechados não são abertos até à conclusão de uma operação. O uso do termo “sistemas fechados” neste Apêndice não se refere a sistemas como RABS ou sistemas de isolamento.
21) Unidade formadora de colónia (UFC): Um termo microbiológico que descreve uma única colónia detectável que se origina de um ou mais microorganismos. As unidades formadoras de colónia são normalmente expressas como UFC por ml para amostras líquidas, UFC por m3 para amostras de ar e UFC por amostra para amostras capturadas em meio sólido, como placas de sedimentação ou de contacto.
22) Contaminação: A introdução indesejada de impurezas de natureza microbiológica (quantidade e tipo de microorganismos, pirogénio) ou de matéria estranha particulada sobre uma matéria-prima, intermediário, substância activa ou produto farmacêutico durante a produção, amostragem, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte, com o potencial de afectar adversamente a qualidade do produto.
23) Estratégia de controlo de contaminação (CCS): Um conjunto planejado de medidas de controlo para microorganismos, endotoxina/pirógenos e partículas, derivado da compreensão actual do produto e do processo que garante o desempenho do processo e a qualidade do produto. Os controlos podem incluir parâmetros e atributos relacionados com a materiais e componentes do ingrediente farmacêutico activo, excipientes e produto farmacêutico, condições de operação de instalações e equipamentos, controlos em processo, especificações do produto acabado e os métodos e frequência associados à monitorização e controlo.
24) Intervenção correctiva: Uma intervenção realizada para corrigir ou ajustar um processo asséptico durante a sua execução. Estas intervenções podem não ocorrer com uma frequência definida no processo asséptico rotineiro. Exemplos incluem a eliminação de bloqueios em componentes, interrupção de vazamentos, ajuste de sensores e substituição de componentes de equipamentos.
25) Intervenção crítica: Uma intervenção (correctiva ou inerente) realizada na zona crítica.
26) Superfícies críticas: Superfícies que podem entrar directamente em contacto com, ou directamente afectar, um produto estéril, seus recipientes ou componente de selagem. As superfícies críticas são esterilizadas antes do início da operação de fabrico, e a esterilidade é mantida durante todo o processo.
27) Zona crítica: Uma localização na área de processamento asséptico na qual o produto e as superfícies críticas são expostos ao ambiente.
28) Dead leg: Comprimento de tubagem sem circulação (onde o fluido pode permanecer em repouso) que é maior que 3 diâmetros internos de tubo.
29) Descontinuidade: Quando um processo, equipamento ou sala limpa são fechados e não serão mais utilizados.
30) Descontaminação: Todo o processo de eliminação ou redução de qualquer contaminante (químico, resíduos ou microorganismos) de uma área, objecto ou pessoa. O método de descontaminação utilizado (como limpeza, desinfecção, esterilização) deve ser escolhido e validado para atingir um nível de limpeza adequado para o uso previsto do item descontaminado. Vide também Bio-descontaminação.
31) Despirogenização: O processo concebido para remover ou inactivar material pirogénico (por exemplo, endotoxina) até uma quantidade mínima especificada.
32) Desinfecção: O processo pelo qual a redução do número de microorganismos é alcançada, através da acção irreversível de um produto sobre a sua estrutura ou metabolismo, até um nível considerado adequado para um determinado fim.
33) Valor D: O valor de um parâmetro de esterilização (duração ou dose absorvida) necessário para reduzir o número de organismos viáveis a 10% do número original.
34) Endotoxina: Um produto pirogénico (ou seja, lipopolissacarídeo) presente na parede celular de bactérias Gram negativas. A endotoxina pode levar a reações que variam desde febre até a morte em pacientes que recebem injecções.
35) Tempo de equilibração: Período que decorre entre o alcance da temperatura de esterilização no ponto de medição de referência e o alcance da temperatura de esterilização em todos os pontos dentro da carga.
36) Extraíveis: Componentes químicos que migram da superfície do equipamento de processamento para o produto ou material sendo processado, e que estão expostas a um solvente apropriado em condições extremas.
37) Teste de integridade do filtro: Um teste para confirmar que um filtro (de produto, gás ou de HVAC) mantém suas propriedades retentivas e não foi danificado durante o manuseamento, instalação ou processamento.
38) Primeiro ar: Refere-se ao ar filtrado que não foi interrompido antes do contacto com o produto exposto e com as superfícies de contacto do produto, e, portanto, tem menos probabilidade de ser contaminado antes de chegar à zona crítica.
39) Form-Fill-Seal (FFS): Um processo de enchimento automatizado, geralmente utilizado para produtos terminais esterilizados, que constrói o recipiente primário a partir de um rolo contínuo plano de filme de embalagem, enquanto simultaneamente preenche o recipiente formado com produto e sela os recipientes cheios num processo contínuo. Os processos FFS podem utilizar um sistema de única folha (onde um único rolo plano de filme é enrolado em si mesmo para formar uma cavidade) ou um sistema de dupla folha (onde dois rolos planos de filme são unidos para formar uma cavidade), muitas vezes com a ajuda de moldes a vácuo ou gases pressurizados. A cavidade formada é preenchida, selada e cortada em secções. Os filmes normalmente consistem em material polimérico, folha revestida de material polimérico ou outro material adequado.
40) Qualificação de vestuário: Um programa que estabelece, tanto inicialmente quanto numa base regular, a capacidade de um indivíduo de utilizar o vestuário completa.
41) Fornecimento de ar de Grau A: Ar que passa por um filtro qualificado como capaz de produzir ar de qualidade total de partículas de Grau A, mas onde não é necessário realizar monitorização contínua de partículas totais ou atender aos limites de monitorização viável de Grau A. Especificamente utilizado para a protecção de frascos totalmente coberto com tampa mas esta ainda não compressada.
42) Filtro de ar particulado de alta eficiência (HEPA): Filtro de ar particulado de elevada eficiência especificado de acordo com uma norma internacional relevante.
43) Intervenção inerente: Uma intervenção que é parte integrante do processo asséptico e é necessária para a configuração, operação rotineira e/ou monitorização (por exemplo, montagem asséptica, reposição de recipientes, amostragem ambiental). Intervenções inerentes são exigidas por procedimento ou instrução de trabalho para a execução do processo asséptico.
44) Dispositivo de ligação estéril intrínseco: Um dispositivo que reduz o risco de contaminação durante o processo de ligação; estes podem ser selados mecanicamente ou por fusão.
45) Cabeça de amostragem isocinética: Uma cabeça de amostragem concebida para perturbar o ar o mínimo possível, de modo que as partículas que entram no bico sejam as mesmas que passam pela zona sem o bico (ou seja, a condição de amostragem em que a velocidade média do ar que entra no bico da sonda de amostra é quase a mesma (± 20%) que a velocidade média do fluxo de ar naquele local).
46) Isolador: Um espaço fechado capaz de biodescontaminação interior reprodutível, com uma zona de trabalho interna que atende às condições de Grau A, que fornece isolamento contínuo e ininterrupto do interior em relação ao ambiente externo (por exemplo, ar de sala limpa circundante e pessoal). Existem dois tipos principais de isoladores:
(1) Sistemas de isoladores fechados que excluem a contaminação externa do interior do isolador por meio de transferência de material por ligação asséptica a equipamentos auxiliares, em vez de aberturas para o ambiente circundante. Sistemas fechados permanecem selados durante as operações;
(2) Sistemas de isoladores abertos que são concebidos para permitir a entrada e/ou saída contínua ou semicontínua de materiais durante as operações por meio de uma ou mais aberturas. As aberturas são concebidas (por exemplo, utilizando sobrepressão contínua) para excluir a entrada de contaminantes externos no isolador.
47) Lixiviáveis: Entidades químicas que migram para produtos a partir da superfície de contacto com o produto do equipamento de processamento ou a partir de seus recipientes nas condições normais de uso e/ou armazenamento.
48) Isolados em local: Microorganismos adequados e representativos do local que são frequentemente recuperados por meio da monitorização ambiental dentro da zona/áreas classificadas, especialmente em áreas de Grau A e B, monitorização de pessoal ou nos resultados positivos de teste de esterilidade.
49) Liofilização: Um processo de secagem físico-químico concebido para remover solventes, por meio da sublimação, de sistemas aquosos e não aquosos, principalmente para alcançar a estabilidade do produto ou material. Liofilização é sinónimo do termo “freeze-drying”.
50) Processo asséptico manual: Um processo asséptico em que o operador compõe, enche, coloca e/ou sela manualmente um recipiente aberto com produto estéril.
51) Operador: Qualquer indivíduo que participa da operação de processo, incluindo pessoas de configuração da linha, de enchimento, de manutenção ou outros funcionários associados às actividades de fabrico.
52) Esterilização excessiva: Um processo que é suficiente para fornecer pelo menos uma redução de 12 log10 de microorganismos com um valor D mínimo de 1 minuto.
53) Paróquia: O “tubo” de polímero extrudado pela máquina BFS a partir do qual os recipientes são formados.
54) Passagens de transferências: Sinónimo de antecâmara (vide a definição de antecâmara), mas geralmente de tamanho menor.
55) Paciente: Humano ou animal que participa em ensaio clínico.
56) Tratamento térmico terminal pós-processo asséptico: Um processo terminal de calor húmido adoptado após o processo asséptico que demonstrou fornecer um nível de garantia de esterilidade (SAL) ≤10-6, mas onde os requisitos de esterilização por vapor (por exemplo, F0≥8 min) não são cumpridos. Isso também pode ser benéfico na destruição de vírus que não podem ser removidos por filtração.
57) Pirogénio: Uma substância que induz uma reacção febril em pacientes que recebem injecções.
58) Sistema/Conexão de Transferência Rápida (RTP): Um sistema utilizado para a transferência de itens para RABS ou isoladores, de modo a minimizar o risco para a zona crítica. Um exemplo seria um recipiente de transferência rápida com uma conexão α/β.
59) Matéria-prima: Qualquer ingrediente destinado ao uso no fabrico de um produto estéril, incluindo aqueles que podem não aparecer no produto farmacêutico final.
60) Sistema de Barreira de Acesso Restrito (RABS): Sistema que fornece um ambiente fechado, mas não totalmente selado, que atende às condições definidas de qualidade do ar (para processo asséptico de grau A), e utiliza uma estrutura com paredes rígidas e luvas integradas para separar seu interior do ambiente limpo circundante. As superfícies internas do RABS são desinfectadas e descontaminadas com um agente esporicida. Os operadores usam luvas, trajes parciais, RTPs e outras portas de transferência integradas para realizar manipulações ou transportar materiais para o interior do RABS. Devido à concepção, as portas do RABS são raramente abertas e apenas abertas sob condições estritamente pré-definidas.
61) Sistemas de uso único (SUS): Sistemas nos quais os componentes em contacto com o produto são utilizados apenas uma vez em substituição a equipamentos reutilizáveis, como linhas de transferência de aço inoxidável ou recipientes do produto a ser embalado. Os SUS indicados neste documento são aqueles que são utilizados em processos de fabrico de produtos estéreis e são normalmente compostos por componentes descartáveis, como bolsas, filtros, tubos, conectores, frascos de armazenamento e sensores.
62) Agente esporicida: Um agente que destrui esporos bacterianos e fúngicos quando utilizado em concentração suficiente por um tempo de contacto especificado. É esperado que ele mate todos os microrganismos vegetativos.
63) Produto estéril: Para fins deste documento, produto estéril refere-se a um ou mais dos elementos esterilizados expostos a condições assépticas e que, em última análise, compõem a substância activa estéril ou produto estéril final. Esses elementos incluem os recipientes, tampas e componentes do produto farmacêutico acabado. Ou, um produto que é tornado estéril por meio de um processo de esterilização terminal.
64) Filtro de grau esterilizante: Um filtro que, quando validado adequadamente, remove um desafio microbiano definido de um fluido ou gás para produzir um filtrado estéril. Normalmente, tais filtros têm tamanhos de poros iguais ou inferiores a 0,22 µm.
65) Esterilização terminal: A aplicação de um agente ou condições de esterilização letal a um produto em seu recipiente final para alcançar um nível de garantia de esterilidade (SAL) predeterminado de 10-6 ou melhor (por exemplo, a probabilidade teórica de haver um único micro-organismo viável presente na superfície ou no interior da unidade esterilizada é igual ou inferior a 1 x 10-6 ou um em um milhão).
66) Fluxo de ar turbulento: Ar que não é unidireccional. O ar turbulento em salas limpas deve limpar a sala limpa por meio da diluição por fluxo misto e garantir a manutenção da qualidade do ar aceitável.
67) Fluxo de ar unidireccional: Um fluxo de ar que se move numa única direcção, de maneira estável e uniforme, e em velocidade suficiente para varrer repetidamente as partículas da área crítica de operação ou de detecção.
68) Unidade de fluxo de ar unidireccional (UDAF): Componente que fornece fluxo de ar unidireccional filtrado (anteriormente referido como Unidade de Fluxo de Ar Laminar ou LAF).
69) Pior caso: Um conjunto de condições que abrange limites e circunstâncias de processamento, incluindo aqueles dentro dos procedimentos operacionais padrão, que têm o maior potencial de falha do processo ou produto (quando comparado com condições ideais). Tais condições têm o maior potencial, mas nem sempre necessariamente, resultam na falha do produto ou do processo.
70) Sistema de água: Um sistema para produzir, armazenar e distribuir água, geralmente em conformidade com um grau específico da farmacopeia (por exemplo, água purificada e água para injecção (API)).
71) Valor Z: A diferença de temperatura que causa uma mudança de 10 vezes no valor D dos indicadores biológicos.
CONSELHO DOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Lista
Lista de classificação final do estágio 2023/2024
Fisioterapeuta
Em conformidade com as listas de colocação dos estagiários nas instituições ou estabelecimentos 2023/2024 publicadas no Boletim Oficial da Região Administrativa Especial de Macau n.º 43, de 25 de Outubro de 2023 e n.º 48, II Série, de 29 de Novembro de 2023, e por aviso da avaliação final dos profissionais de saúde e lista dos estagiários admitidos para a avaliação final publicadas respectivamente na página electrónica do Conselho dos Profissionais de Saúde em 12 de Novembro e 13 de Novembro de 2024, e nos termos do artigo 23.º do Regulamento Administrativo n.º 32/2021 (Regulamento Geral de Estágio dos Profissionais de Saúde), o Conselho dos Profissionais de Saúde, na sua 10.ª sessão ordinária, realizada no dia 13 de Dezembro de 2024, procedeu à homologação da classificação final do estágio 2023/2024 e torna-se pública a seguinte lista homologada:
1. Estagiários aprovados na classificação final:
|
N.º |
Nome |
N.º de registo provisório |
|
1 |
WONG HIO CHENG |
P-PT23025 |
Nos termos do artigo 145.º e artigo 149.º do Código de Procedimento, aprovado pelo Decreto-Lei n.º 57/99/M, de 11 de Outubro, o estagiário pode apresentar reclamação ao Conselho dos Profissionais de Saúde, no prazo de quinze (15) dias, contados a partir do dia seguinte à data da publicação da presente lista no Boletim Oficial da Região Administrativa Especial de Macau. Esta reclamação não tem efeito suspensivo. Ainda, nos termos do artigo 25.º do Código de Processo Administrativo Contencioso, aprovado pelo Decreto-Lei n.º 110/99/M, de 13 de Dezembro, e do n.º 3 do artigo 23.º do Regulamento Administrativo n.º 32/2021 (Regulamento geral do estágio para os profissionais de saúde), pode apresentar recurso contencioso para o Tribunal Administrativo, no prazo de trinta (30) dias, contados a partir do dia seguinte à data da publicação da presente lista no Boletim Oficial da Região Administrativa Especial de Macau. Este recurso contencioso não tem efeito suspensivo.
Conselho dos Profissionais de Saúde, aos 13 de Dezembro de 2024.
O Presidente, Lei Chin Ion.
