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第 52 期
政府機關通告及公告
二零二四年十二月二十六日，星期四
澳門特別行政區
政府機關通告及公告
行 政 公 職 局
通 告
特別的專業或職務能力評估開考的合格投考人的分配任用程序
根據經第21/2021號行政法規重新公佈的第14/2016號行政法規第四十一條第一款、第二款及第四款（一）項的規定，行政公職局現公佈有關高級技術員職程第一職階二等高級技術員資訊（網絡安全）範疇特別的專業或職務能力評估開考的合格投考人進行第三次分配任用程序的通告，該開考的通告刊登於二零二四年三月六日第十期《澳門特別行政區公報》第二組內，以填補高級技術員職程第一職階二等高級技術員資訊（網絡安全）範疇1個職缺：
1. 出現職位空缺的公共部門、職缺數目及任用方式：
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公共部門 |
填補職缺的數目 |
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行政任用合同 |
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印務局 |
1 |
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合共 |
1 |
2. 分配任用的日期、時間及地點
二零二五年一月九日上午十時十五分在投考人面前進行分配任用，地點為澳門水坑尾街162號公共行政大樓地庫一樓演講廳。
3. 投考人身份資料
公職開考網頁二零二四年九月十三日公佈的開考最後成績名單排名第十三的合格投考人應出席分配任用程序：
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名次 |
姓名 |
居民身份證編號 |
|
13.° |
吳龍生 |
1432XXXX |
4. 分配任用的進行
出席分配任用的投考人選擇擬進入的職位，並簽署入職該部門的聲明書。
投考人倘無法出席分配任用程序，可透過授權書由他人代理參與分配任用程序，授權書範本可於公職開考網頁（https://concurso-uni.safp.gov.mo）下載，授權書的簽名必須經公證認定（當場認定）。未獲賦予所需權力又或簽名未經公證認定的授權書均不被接納，而有關投考人將被視為缺席分配任用程序。
詳情可參閱https://www.gov.mo/zh-hant/services/ps-1049/ps-1049a/。
投考人或其代理人須帶備有效的身份證明文件及授權書（如屬授權）正本，於上述指定日期、時間及地點準時出席分配任用，逾時不候。
不出席或放棄分配任用的投考人，將被重新排名於最後成績名單之末。
二零二四年十二月十二日於行政公職局
局長 吳惠嫻
特別的專業或職務能力評估開考的合格投考人的分配任用程序
根據經第21/2021號行政法規重新公佈的第14/2016號行政法規第四十一條第一款、第二款及第四款（一）項的規定，行政公職局現公佈有關高級技術員職程第一職階二等高級技術員資訊（應用軟件開發）範疇特別的專業或職務能力評估開考的合格投考人進行第二次分配任用程序的通告，該開考的通告刊登於二零二四年五月二十二日第二十一期《澳門特別行政區公報》第二組內，以填補高級技術員職程第一職階二等高級技術員資訊（應用軟件開發）範疇2個職缺：
1. 出現職位空缺的公共部門、職缺數目及任用方式：
|
公共部門 |
填補職缺的數目 |
|
行政任用合同 |
|
|
印務局 |
1 |
|
土地工務局 |
1 |
|
合共 |
2 |
2. 分配任用的日期、時間及地點
二零二五年一月九日上午十時在投考人面前進行分配任用，地點為澳門水坑尾街162號公共行政大樓地庫一樓演講廳。
3. 投考人身份資料
公職開考網頁二零二四年十月二十五日公佈的開考最後成績名單排名第六及第七的合格投考人應出席分配任用程序：
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名次 |
姓名 |
居民身份證編號 |
|
6.º |
范偉標 |
1328XXXX |
|
7.º |
蔡耀霆 |
1257XXXX |
4. 分配任用的進行
在出席分配任用的投考人中成績排名最高者，選擇擬進入的職位，並簽署入職該部門的聲明書，繼而由成績排名第二者進行選擇，如此類推。
投考人倘無法出席分配任用程序，可透過授權書由他人代理參與分配任用程序，授權書範本可於公職開考網頁（https://concurso-uni.safp.gov.mo）下載，授權書的簽名必須經公證認定（當場認定）。未獲賦予所需權力又或簽名未經公證認定的授權書均不被接納，而有關投考人將被視為缺席分配任用程序。
詳情可參閱https://www.gov.mo/zh-hant/services/ps-1049/ps-1049a/。
投考人或其代理人須帶備有效的身份證明文件及授權書（如屬授權）正本，於上述指定日期、時間及地點準時出席分配任用，逾時不候。
不出席或放棄分配任用的投考人，將被重新排名於最後成績名單之末。
二零二四年十二月十二日於行政公職局
局長 吳惠嫻
市 政 署
通 告
第10/PCA/2024號批示
根據第25/2018號行政法規第五條第一款（六）項及第二款的規定，以及行使市政管理委員會於二零一九年一月一日的特別會議第01/CA/2019號決議所授予的職權，作出本批示。
一、將職權授予及轉授予麥儉明委員，以便：
（一）管理財務管理廳的工作；
（二）對本款（一）項所指的附屬單位，行使以下職權：
（1）批准附屬單位主管人員的特別假期；
（2）批准以代任方式出任主管職務；
（3）批准開支最多至澳門元叁拾萬元（$300,000.00）；
（4）批准使用常設基金至澳門元叁萬元（$30,000.00）；
（5）許可退還保證金，最多至澳門元伍拾萬元（$500,000.00）；
（6）簽署公共或私人實體的函件，但寄給澳門特別行政區行政長官及司長辦公室、廉政公署、審計署、警察總局、海關、立法會、司法機關及中國內地公共實體的函件則由本人簽署；
（7）許可減免經行政長官批示核准“市政署的費用、收費及價金”所訂定的費用、收費及價金，上限為澳門元壹萬伍仟元（$15,000.00）；
（8）簽署或許可按法律及已經具職權實體批准行為的相關申請或手續；
（9）批准其管理的附屬單位已被批准公幹建議的開支，但該開支不限於第一款（一）項的附屬單位且不超過第一款（二）項（3）分項的金額；
（10）在法定上限內，預先批准提供超時工作，以及確認屬特別及緊迫情況而作出決定的超時工作；
（11）確認工作人員每月已履行待命義務的日數 ；
（12）職務主管、秘書及收取錯算補助人員不在或因故不能執行職務時，指定另一人員代任；
（13）簽署工作意外實況筆錄；
（14）批准晉級培訓之建議書；
（15）批准在免除上班時段提供工作的補償。
（三）許可市政管理委員會的零用基金作出開支最多至每張發票計澳門元叁仟元（$ 3,000.00）；
（四）批准清繳出納活動的支付指令；
（五）批准非其管理的附屬單位的開支最多至澳門元玖萬元（$90,000.00），但該開支建議須由財務管理廳或該廳下設的處級單位所編製及提交；
（六）清繳所有非其本人批准的開支，以及因法律、合同或市政署承擔義務而產生的、且經有職權實體批准的無限額開支。
二、將職權授予及轉授予吳秀虹委員，以便：
（一）管理技術輔助廳的工作；
（二）行使第一款（二）項(1)至(15)分項的職權，但為本款（一）項所指的附屬單位；
（三）根據第4/2016號法律的規定，行使處罰職權，包括提起違法程序、科處罰款及附加處罰。
三、將職權授予及轉授予杜淑儀委員，以便：
（一）管理行政輔助廳的工作；
（二）行使第一款（二）項(1)至(15)分項的職權，但為本款（一）項所指的附屬單位；
（三）批准市政署各附屬單位工作人員的特別假期；
（四）批准扣除因病缺勤的在職薪俸；
（五）簽署任用書；
（六）批准根據有關法例及人員通則規定發放獎金或津貼；
（七）批准因母乳哺育子女的母親在每一工作日免除上班一小時；及批准因收養、學術、專業及語言培訓缺勤；
（八）簽署培訓課程證書，及與澳門特別行政區之公共實體或其他機構合作舉辦課程之協議。
四、將職權授權及轉授予：
（一）附表I所載的附屬單位主管以下職權，以便在有關職責範圍內：
（1）在不影響市政管理委員會成員所作的指示下，執行非屬市政管理委員會成員保留的一般文書行為；
（2）審批合理或不合理解釋之缺勤，並許可有關人員的假期，以及許可累積和轉移假期；
（3）批准工作人員參加在澳門特別行政區舉辦且不涉及費用或負擔的會議、研討會、座談會、講座或其他同類活動；
（4）根據法律及規章，科以罰款至澳門元伍仟元（$5,000.00）；
（5）發出證明書及認證官方文件；
（6）簽署給予私人且純涉及技術性意見或資料的文書，但在任何情況下，均不代表承擔任何承諾或決定；
（7）許可運用零用基金作出開支最多至每張發票計澳門元叁仟元（$3,000.00）；
（8）許可退還市政署已收取款項至澳門元壹萬元（$10,000.00）；
（9）許可退還上限為澳門元叁拾萬元（$300,000.00）保證金；
（10）批准及修改輪值人員的輪值表；
（11）簽署員工合同的附註；
（12）在法定上限內，確認屬特別及緊迫情況由下設的附屬單位主管決定的超時工作。
（二）附表II所載的附屬單位主管以下職權，以便在有關職責範圍內：
（1）審批合理或不合理解釋之缺勤，並許可有關人員的假期，以及許可累積和轉移假期；
（2）批准及修改輪值人員的輪值表；
（3）許可運用零用基金作出開支最多至每張發票計澳門元叁仟元（$3,000.00）；
（4）許可退還市政署已收取款項至澳門元伍仟元（$5,000.00）；
（5）許可退還上限為澳門元壹拾萬元（$100,000.00）保證金。
（三）附表III所載的附屬單位主管進行表內的行為。
五、為確保上述市政管理委員會委員所管轄的附屬單位正常運作，按下列安排替代：
（一）當麥儉明委員享受年假、不在或因故不能視事時，由關施敏委員負責管理財務管理廳的工作，以及行使第一款（三）項至（六）項的職權；
（二）當吳秀虹委員享受年假、不在或因故不能視事時，由關施敏委員負責管理技術輔助廳的工作，以及杜淑儀委員行使第二款（三）項的職權；
（三）當杜淑儀委員享受年假、不在或因故不能視事時，由吳秀虹委員負責管理行政輔助廳的工作，以及行使第三款（三）項至（八）項的職權。
六、當行政執照處梁卓洪處長因故不能視事時，由環境衛生及執照廳馮惠星廳長行使附表III有關批准露天茶座准照續期、補領、取消或修改申請的職權。
七、本批示所述的職權可以轉授。
八、本批示不影響市政管理委員會、本人或其他成員的收回權和監管權，也不優於以特別事宜為標的且具相同性質的批示。
九、廢止第09/PCA/2023號批示第二款、第七款及第八款(七)項、第03/PCA/2024號批示、第05/PCA/2024號批示、第03/VPW/2023號批示、第01/VPW/2024號、第02/VPW/2024號、第03/VPW/2024號、第04/VPW/2024號、第05/VPW/2024號批示、第01/ADMS/2023號批示及第01/ADMD/2024號批示。
十、追認獲授權人自二零二四年十二月二十日起在本授權範圍內作出的一切行為。
十一、本批示自公佈日起生效，但不影響上點的規定。
二零二四年十二月二十日於市政署
市政管理委員會主席 戴祖義
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附表I
關於第10/PCA/2024號批示第四款（一）項所指的主管
| 附屬單位 | 主管 |
| 食品安全廳 | 張桂達 |
| 衛生監督廳 | 梁焯文 |
| 環境衛生及執照廳 | 馮惠星 |
| 組織及資訊廳 | 何偉豪 |
附表II
關於第10/PCA/2024號批示第四款（二）項所指的主管
| 附屬單位 | 主管 |
| 管理規劃處 | 鮑志賢 |
| 風險評估處 | 羅婉燕 |
| 風險傳達處 | 黎樂恩 |
| 食品檢驗檢疫處 | 蘇凱慈 |
| 動物檢疫監管處 | 蔡淑儀 |
| 街市事務處 | 劉笑歡 |
| 小販事務處 | 劉剛杰* |
| 環境衛生處 | 歐偉新 |
| 行政執照處 | 梁卓洪 |
| 環境衛生及執照監察處 | 文建冲 |
| 計劃及組織處 | 陳鍵筠 |
| 資訊建設及設施處 | 楊遠翔 |
*代任制度
附表III
關於第10/PCA/2024號批示第四款（三）項所指的主管
| 附屬單位／姓名 | 行為 |
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食品安全廳 |
1.根據第7/2003號法律、第28/2003號行政法規及第209/2021號行政長官批示對表B（進口表）A組所載的貨物給予許可，及行使相關法例賦予市政署的職權，以及第7/2003號法律規定的其他行為； |
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衛生監督廳 |
1.批准小販准照持有人取消准照的申請； |
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環境衛生及執照廳 |
1.根據第37/2003號行政法規的規定批准合葬、發出在公共墳場內有關墓地或墓室的工程准照、許可依職權起葬及將起葬的骨殖火化和對骨灰作適當處理、收回骨殖箱和骨灰箱的使用權、命令糾正違法墓地工程，以及預先許可墳場內進行採訪、商業性拍照或商業性影像攝錄； |
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組織及資訊廳 |
1.批准電腦設備內安裝電腦程式／軟件； |
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動物檢疫監管處 |
根據第4/2023號法律及第7/2024號行政法規的規定，批准程序前諮詢申請；及代表申請人向土地工務局申領經認證的工程計劃圖則副本及其他文件。 |
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環境衛生處 |
1.根據第37/2003號行政法規的規定許可墓地使用權和延期、環保葬、起葬或下葬服務及骨殖火化，批准將骨灰、骨殖或遺骸遷出或遷入墳場及批准在墳場小教堂舉行宗教儀式及有關骨殖箱和骨灰箱使用權和續期及市政署人員在私人墳場監察起葬或移葬的申請，以及發出遺體安葬准照及起葬准照、臨時安放遺骸准照和續期； |
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行政執照處 |
1.批准圍板、防護設施、排柵及臨時占用公地的准照續期或取消申請，以及簽署相關的續期准照； |
第11/PCA/2024號批示
根據第25/2018號行政法規第五條第一款(六)項及第二款的規定，以及行使市政管理委員會於二零一九年一月一日的特別會議第01/CA/2019號決議所授予的職權，作出本批示。
一、修改經本人轉授權作出的第10/PCA/2023號批示附表I、附表II及附表III所載行政輔助廳及人力資源處的主管。
二、追認獲授權人自二零二四年十二月二十日起在本授權範圍內作出的一切行為。
三、本批示自公佈日起生效，但不影響上點的規定。
二零二四年十二月二十日於市政署
市政管理委員會主席 戴祖義
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附表I
關於第10/PCA/2023號批示第一款所指的主管
| 附屬單位 | 主管人員 |
| 行政輔助廳 | 黃逸聰* |
*代任制度
附表II
關於第10/PCA/2023號批示第二款所指的主管
| 附屬單位 | 主管人員 |
| 人力資源處 | 鄺漢民* |
*代任制度
附表III
關於第10/PCA/2023號批示第三款所指的主管人員：
| 附屬單位／姓名 | 行為 |
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行政輔助廳 |
1. 發出衛生護理證、義工證、個人履歷、培訓課程的出席證明，以及涉及行政輔助廳職權的各種證明書； |
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人力資源處 |
1. 簽署及遞交予財政局的職業稅-第一組登記表(M/2格式)及離職申請表(M/2A格式)； |
*代任制度
第01/DIS/2024號批示
根據第10/PCA/2024號批示所轉授予本人的職權，作出本批示。
一、將以下的職權轉授予動物檢疫監管處處長蔡淑儀；高級技術員李海濤；獸醫林雅詩、胡秀鳳、劉慧蓮、麥善欣、李浩揚、李澄姍、黃綠榕、黃展飛、蘇家傑及陳振南，以便在其職責範圍內行使下述職權：
（一）根據第7/2003號法律第九條第一款（二）項及第28/2003號行政法規第三-A條（一）項規定，簽發第209/2021號行政長官批示核准載於表B（進口表）A組所載的貨物之進口准照；
（二）批准及發出質量證明書及衛生檢驗檢疫證明書；
（三）批准發出、續期及廢止非競賽犬隻准照。
二、將上款（三）項的職權轉授予動物檢疫監管處技術輔導員劉德明、陳盈盈、沈彥亨、李懿奇、何秀蘭、黃菲、蔡敏華、郭美鳳、唐家耀、湯偉雄、陳孝燦、謝潤全及吳子俊；行政技術助理員楊樂天。
三、將批准非競賽犬隻准照續期的職權轉授予市民綜合服務處高級技術員高浩勳及劉麗萍；技術員黃嘉莉、黃思雅、梁國斌、姚展鵬及黃麗佩；技術輔導員梁秀瑜、羅健樂、庄芳芳、李崇禮、李曉妮、蘇君喬、黃雅琪、鄭國俊、張卡麗、林政鋒、杜婉玲、黃卓珊、鍾國均、譚欣慈、陳曉菊、陳碧影、伍嘉甄、李佩珊、歐陽嘉瑩、莫經緯、彭阮婷、郭淑敏、盧善芝、劉淑貞、江淑玲、關翠文、潘嘉韻、梁婷婷及吳惠玲。
四、本批示不影響本人對於權力的收回權和監管權。
五、廢止第03/DIS/2023號批示。
六、追認獲授權人自二零二四年十二月二十日起在本授權範圍內作出的一切行為。
七、本批示自公佈日起生效，但不影響上點的規定。
二零二四年十二月二十日於市政署
衛生監督廳廳長 梁焯文
第01/DSA/2024號批示
根據第10/PCA/2024號批示所轉授予本人的職權，作出本批示。
一、將上述批示附表III有關下列的職權轉授予：
（一）食品檢驗檢疫處處長蘇凱慈；高級技術員包碧琪、梁紫恩、譚婉華、李君樺、林偉強及鞠曉曦；獸醫鍾健斌、葉秀彩、陳亞琪、李嘉敏、徐頴、陸泳強、葉婧、張政雅、李思雅、徐敏虹及吳楚琳；技術員譚子欣、歐凱靜及沈偉文，以便在其職責範圍內行使下述職權﹕
（1）根據第7/2003號法律第九條第一款（二）項及第28/2003號行政法規第三-A條（一）項規定，簽發第209/2021號行政長官批示核准載於表B（進口表）A組所載的貨物之進口准照；
（2）批准及發出質量證明書及衛生檢驗檢疫證明書。
（二）食品檢驗檢疫處技術輔導員伍振才、梁耀威、林詩龍、劉嘉輝、吳樹榮、陳美琪、梁銳君、鄧偉健、曾麗雅、鄭子雯、張富文、袁燕玲、鄭少容、洪亦恆、曹日燊、林芷柔、李慧瑜及鄭結文，以便其根據第7/2003號法律第九條第一款（二）項及第28/2003號行政法規第三-A條（一）項規定，簽發經關閘口岸、橫琴口岸澳門口岸區或港珠澳大橋澳門口岸進口澳門特別行政區有關第209/2021號行政長官批示核准載於表B（進口表）A組所載的貨物之進口准照。
二、本批示不影響本人對於權力的收回權和監管權。
三、廢止第02/DSA/2023號批示。
四、追認獲授權人自二零二四年十二月二十日起在本授權範圍內作出的一切行為。
五、本批示自公佈日起生效，但不影響上點的規定。
二零二四年十二月二十日於市政署
食品安全廳廳長 張桂達
退 休 基 金 會
三十日告示
茲公佈，前水警稽查隊退休一等警員郭惠祖之遺孀陳燕媚，現向本退休基金會申請遺屬撫卹金；如有人士認為具權利領取該項撫卹金，應自本告示刊登於《澳門特別行政區公報》之日起計三十日內，向本會申請應有之權益。如於上述期間內未接獲任何異議，則現申請人之要求將被接納。
二零二四年十二月十六日於退休基金會
行政管理委員會代主席 江海莉
財 政 局
告 示
市區房屋稅
茲特公告，納稅人如欲獲得二零二四年度有關《市區房屋稅規章》第十三條和第十六條所規定的房屋保養及維修費用扣減的優惠，必須填妥一份M/7申報書（按各樓宇或樓宇部份分開填報），並在一月份內交予本局。
倘於二零二四年度屬非出租房屋，無需遞交上述申報書。
有關之申報書可於財政局大樓、政府綜合服務大樓及離島政府綜合服務中心索取，或於財政局網頁(www.dsf.gov.mo)下載。上述申報書亦可透過財政局移動應用程式「澳門稅務資訊Macau Tax」或「電子服務」遞交。
二零二四年十二月十日於財政局
局長 容光亮
跨年度負擔明細清單
二零二四年十二月十二日於財政局
代局長 何燕梅
澳 門 金 融 管 理 局
澳門財政儲備
資產負債分析表
（於八月十九日第8/2011號法律核准之澳門財政儲備制度第十二條）
於二零二四年十月三十一日
澳門元
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資產帳戶 |
負債帳戶 |
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財政儲備資產 |
610,125,614,048.84 |
其它負債 |
1,714,198,916.43 |
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銀行結存 |
242,230,467,667.46 |
|||||
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債券 |
123,203,885,801.89 |
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外判投資 |
244,691,260,579.49 |
財政儲備資本 |
613,339,367,379.50 |
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其他投資 |
0.00 |
基本儲備 |
153,394,755,300.00 |
|||
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超額儲備 |
431,862,482,387.18 |
|||||
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其他資產 |
4,927,952,247.09 |
本期盈餘 |
28,082,129,692.32 |
|||
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總計 |
615,053,566,295.93 |
總計 |
615,053,566,295.93 |
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貨幣發行及財務廳 |
行政管理委員會 |
藥 物 監 督 管 理 局
通 告
第5/ISAF/2024號批示
藥物監督管理局局長根據第11/2021號法律《中藥藥事活動及中成藥註冊法》第四條第二款（三）項、九月十九日第58/90/M號法令《管制從事藥劑專業及藥物業活動》第七十七條第三款、第35/2021號行政法規《藥物監督管理局的組織及運作》第三條（八）項及第三十八條，以及第46/2021號行政法規《中藥藥事活動及中成藥註冊法施行細則》第二條及第五十八條第四款的規定，作出本批示。
一、核准《藥物臨床試驗質量管理規範》，該技術性指示載於作為本批示組成部分的附件。
二、因適用本批示而產生的疑問，由藥物監督管理局局長作出決定解決。
三、本批示自二零二五年三月三十日起生效。
二零二四年十二月十二日於藥物監督管理局
局長 蔡炳祥
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附件
（第一款所指者）
藥物臨床試驗質量管理規範（GCP）
藥物臨床試驗質量管理規範（GCP）是用於設計、實施、記錄和報告涉及人類對象參加的臨床試驗的國際性倫理和科學質量標準。遵循這一標準可保障試驗受試者的權利、安全和福祉，使臨床試驗的實施與赫爾辛基宣言的原則相符，並確保臨床試驗數據的可信性。
本規範是參照“人用藥品註冊技術要求國際協調會”（ICH）發佈的藥物臨床試驗管理規範綜合附錄而制訂。本規範應結合其他與實施臨床試驗相關的ICH指導原則一起應用，如E2A（臨床安全性數據管理：快速報告的定義和標準）、E3（臨床研究報告）、E7（老人中開展的臨床試驗）、E8（臨床試驗的一般性考慮）、E9（臨床試驗的統計原則）和E11（兒童人群臨床試驗）。
1. 術語及其定義
1.1.“藥物不良反應（Adverse Drug Reaction, ADR）”：是指在新藥或其新用途的上市前臨床試驗中，尤其是治療劑量尚未確立前，與藥物任何劑量有關的所有有害的和非預期的反應。這術語指的是藥物與不良事件之間的因果關係至少有一個合理的可能性，即不能排除相關性。對於已上市的藥物，藥物不良反應是指用於預防、診斷或治療，又或改善生理機能的藥物在正常劑量下出現有害的和非預期的反應（參閱ICH臨床安全性數據管理指導原則：快速報告的定義和標準）。
1.2.“不良事件（Adverse Event, AE）”：是指病人或受試者使用藥物後出現的任何不良醫學事件，其不一定與該治療有因果關係。因此，不良事件可以是與使用藥物（試驗用藥物）在時間上相關的任何不良和非預期的體徵（包括實驗室檢查異常）、症狀或疾病，而不管其是否與藥物（試驗用藥物）有關（參閱ICH臨床安全性數據管理指導原則：快速報告的定義和標準）。
1.3.“修訂”（對於試驗方案）：參閱試驗方案修訂。
1.4.“相關法規要求”：是指任何有關實施藥物臨床試驗的法律及法規。
1.5.“批准”（關於機構審查委員會）：是指臨床試驗經機構審查委員會審查通過，可以在機構審查委員會、醫療機構、GCP和相關法規要求所規定的限制範圍下進行。
1.6.“稽核（Audit）”：是指對臨床試驗相關活動和文件進行系統的、獨立的檢查，以評估確定臨床試驗相關活動的實施、試驗資料的紀錄、分析和報告是否符合試驗方案、標準操作規程、GCP和相關法規要求。
1.7.“稽核證明書（Audit Certificate）”：是指稽核員確認已進行稽核的證明。
1.8.“稽核報告（Audit Report）”：是指由申辦者委派的稽核員撰寫的稽核結果書面評估報告。
1.9.“稽核軌跡（Audit Trail）”：是指可重現整個稽核事件過程的文檔。
1.10.“盲法”：是指臨床試驗中使一方或者多方不知道受試者治療分配的程序。單盲一般指受試者不知道，雙盲一般指受試者、研究者、監查員以及在某些情況下數據分析人員均不知道治療分配。
1.11.“病例報告表（Case Report Form, CRF）”：是指記錄試驗方案要求的資訊，將每位受試者的情況以印刷、光學或電子文件的方式向申辦者報告。
1.12.“臨床試驗/研究”：是指以人體為對象的試驗，旨在發現或驗證某種試驗用藥物的臨床醫學、藥理學與/或其他藥效學作用；與/或確認試驗用藥物的不良反應；與/或試驗用藥物的吸收、分佈、代謝和排泄，以確定藥物的有效性與安全性的系統性試驗。臨床試驗與臨床研究是同義詞。
1.13.“臨床試驗/研究報告”：是指以人體為對象進行的治療、預防或診斷製劑的試驗/研究的書面記載，將臨床和統計敍述、呈現和分析整合成一份完整報告書（參閱ICH臨床研究報告的格式及內容指導原則）。
1.14.“對照藥物”：是指臨床試驗中用於與試驗用藥物參比對照的其他研究藥物、已上市藥物（即活性對照）或者安慰劑。
1.15.“臨床試驗的依從性”：是指遵從所有與臨床試驗相關的要求、GCP要求和相關法規要求。
1.16.“保密性”：是指防止向未經授權的人士洩露申辦者的權屬資料或受試者的身份。
1.17.“合同”：是指參與的雙方或多方人員簽署的書面且載明日期的協定，用於規定工作和義務的授權與分配，以及在適當情況下的財務事項安排。試驗方案可以作為合同的基礎。
1.18.“協調委員會”：是指由申辦者組織的協調實施多中心臨床試驗的委員會。
1.19.“協調研究者”：是指在多中心臨床試驗中獲指派的一名研究者，負責協調各試驗機構的研究者。
1.20.“受託研究機構（Contract Research Organization, CRO）”：是指與申辦者訂立合同的個人或機構（商業、學術或其他），執行申辦者委託的一項或多項與試驗相關的任務和職責。
1.21.“直接查閱”：是指允許檢查、分析、核實或複製對評價臨床試驗重要的紀錄和報告。直接查閱的任何一方（如本地及國內外的監管實體、申辦者的監查員與稽核員）應按照相關法規要求，採取合理的預防措施維護受試者的身份及申辦者的權屬資料的保密性。
1.22.“文檔”：是指用於描述或記錄試驗的方法、實施和/或結果、影響試驗的因素、以及所採取的行動的任何形式的紀錄（包括但不限於書面、電子、磁性和光學的紀錄，以及掃瞄、X射線和心電圖）。
1.23.“必備文件”：是指能夠單獨或者匯集後用於評價臨床試驗的實施過程和試驗數據質量的文件（參閱8.實施臨床試驗必備文件）。
1.24.“藥物臨床試驗質量管理規範（GCP）”：是指臨床試驗的設計、實施、執行、監查、稽核、記錄、分析和報告的標準，目的確保數據和所報告結果的可信性和準確性，並確保受試者的權利、完整性和隱私得到保護。
1.25.“獨立數據監查委員會（Independent Data-Monitoring Committee, IDMC）”（數據和安全監查委員會，監查委員會，數據監查委員會）：是指由申辦者設立的獨立的數據監查委員會，定期對臨床試驗的進展、安全性數據和重要的有效性指標進行評估，並向申辦者建議是否繼續、調整或者停止試驗。
1.26.“公正見證人”：是指與臨床試驗無關，不受臨床試驗相關人員不公正影響的個人，在受試者或者其法定代理人無閱讀能力時，作為公正的見證人，閱讀知情同意書和其他書面資料，並見證知情同意。
1.27.“獨立倫理委員會（Independent Ethics Committee, IEC）”：是指由醫學專業人員和非醫學人員組成的獨立委員會（臨床試驗機構的、區域的、國家的或超國家的審查小組或委員會），其責任是確保參與試驗的受試者的權利、安全和福祉得到保護，通過對包括試驗方案、研究人員、試驗機構的設施以及用於取得和記錄受試者知情同意的方法和文件的適當性進行審查和批准/提供贊同意見，以向公眾提供前述保護的保證。
有關獨立倫理委員會的法律地位、組成、職能、運作和監管要求，各國/地區可能有所不同，但應允許獨立倫理委員會在符合本GCP規範所列的內容開展工作。
1.28.“知情同意”：是指受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗決定的各方面情況後，確認同意自願參加臨床試驗的過程。該過程應當以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為文件證明。
1.29.“稽查（Inspection）”：是指監管實體對臨床試驗的有關文件、設施、紀錄和其他方面進行審查的行為，稽查可以在試驗現場、申辦者或者受託研究組織所在地，以及監管實體認為必要的其他場所進行。
1.30.“醫療機構”：是指任何實施臨床試驗的公立或私人實體或機構，包括醫學或牙醫場所。
1.31.“機構審查委員會（Institutional Review Board, IRB）”：是指由具醫學、科學和非科學背景的成員所組成的獨立委員會，其職責是通過對試驗方案及其修訂，以及取得和記錄受試者知情同意的方法和文件進行審查、批准和持續審查，以確保受試者的權利、安全和福祉得到保護。
1.32.“臨床試驗/研究中期報告”：是指實施臨床試驗期間基於所進行的分析而得出的中期結果及其評估報告。
1.33.“試驗用藥物”：是指在臨床試驗中供試驗的或作為對照的活性成分或安慰劑的藥物製劑，包括已上市藥物以不同於獲批准的方式使用或組裝（配方或包裝）、用於未經批准適應症或用於獲得已批准用途的進一步資料。
1.34.“研究者”：是指在試驗場所實施臨床試驗的負責人。若試驗場所是以團隊方式實施試驗，則該團隊的負責人為研究者，亦可稱為主要研究者。可參閱協同研究人員。
1.35.“研究者/臨床試驗機構”：是指相關法規要求的研究者和/或臨床試驗機構。
1.36.“研究者手冊”：是指與開展臨床試驗相關的試驗用藥物的臨床和非臨床研究資料彙編（參閱7.研究者手冊）。
1.37.“法定代理人”：是指根據適用法律被授權代表受試者同意參加臨床試驗的個人、法人或其他團體。
1.38.“監查（Monitoring）”：是指監督臨床試驗的進展，並確保臨床試驗按照試驗方案、標準操作規程、GCP和相關法規要求實施、記錄和報告的行動。
1.39.“監查報告（Monitoring Report）”：是指監查員根據申辦者的標準操作規程規定，在每次進行現場訪視及/或其他臨床試驗相關的溝通後，向申辦者提交的書面報告。
1.40.“多中心臨床試驗”：是指按照同一份試驗方案，由一個以上的試驗機構和多位研究者共同實施的臨床試驗。
1.41.“非臨床研究”：是指不在人體上進行的生物醫學研究。
1.42.“意見（與獨立倫理委員會相關）”：是指由獨立倫理委員會所提出的決議及/或建議。
1.43.“原始醫療紀錄”：參閱源文件。
1.44.“試驗方案”：是指說明臨床試驗目的、設計、方法學、統計學考慮和組織實施的文件。試驗方案通常還應當包括臨床試驗的背景和理論基礎，該內容也可以在其他參考文件中給出。試驗方案這一術語包括試驗方案及方案修訂。
1.45.“試驗方案修訂”：是指有關試驗方案的變更或正式澄清的書面文件。
1.46.“質量保證（Quality Assurance, QA）”：是指在臨床試驗中建立的有計劃的系統性措施，以確保臨床試驗的實施和數據的生成、記錄和報告均遵守GCP和相關法規要求。
1.47.“質量控制（Quality Control, QC）”：是指在臨床試驗質量保證系統中，為確證臨床試驗所有相關活動是否符合質量要求而實施的技術和活動。
1.48.“隨機分配”：是指採用機率將受試者分配到治療組或對照組以減少偏差的過程。
1.49.“監管實體”：是指有管理權利的單位。監管實體包括審查臨床數據和執行稽查（參閱2.29.）的監管實體。監管實體亦可稱為具權限當局。
1.50.“嚴重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）”：是指受試者接受試驗用藥物後出現死亡、危及生命、需要住院治療或者延長住院時間、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫學事件（參閱ICH臨床安全性數據管理指導原則：快速報告的定義和標準）。
1.51.“源數據”：是指臨床試驗中的原始紀錄或認證副本上記載的所有資料，包括臨床發現、觀察結果或用於重建和評價臨床試驗所需要的其他相關活動紀錄。
1.52.“源文件”：是指臨床試驗中產生的原始文件、數據和紀錄（如醫院病歷、臨床和辦公室紀錄、實驗室筆記、備忘錄、受試者日記或評估表、藥房配藥紀錄、儀器自動記錄的數據，經證明無誤及完整的副本或抄本；以及縮微膠片、照相底片、縮微膠捲、磁介質、X光片、受試者檔案；以及保存在藥房、實驗室和與參與臨床試驗的醫療技術部門的紀錄）。
1.53.“申辦者”：是指負責臨床試驗的發起、管理和提供臨床試驗經費的個人、公司、機構或組織。
1.54.“申辦者-研究者”：是指單獨或與其他人共同發起及實施臨床試驗的個人。在其直接指示下，試驗用藥物可供應、調劑或給予受試者使用。申辦者-研究者這一術語並不包括任何非單獨個體（如不包括公司或機構）。申辦者-研究者須同時負起申辦者和研究者的責任。
1.55.“標準操作規程（Standard Operating Procedures, SOPs）”：是指為確保某項特定操作的一致性而制定的詳細書面說明。
1.56.“協同研究人員（Subinvestigator）”：是指在試驗場所研究者指定和監督下執行與試驗相關的重要程序和/或作出與試驗相關的重大決策的人員（如助理、住院醫生、研究生）。可參閱研究者。
1.57.“受試者”：是指參加一項臨床試驗，並接受試驗用藥物或對照藥物的個人。
1.58.“受試者鑒認代碼”：是指臨床試驗中分配給受試者以辨識其身份的唯一代碼。研究者在報告受試者出現的不良事件和其他與試驗有關的數據時，用該代碼代替受試者姓名以保護其隱私。
1.59.“試驗場所”：是指實施臨床試驗相關活動的場所。
1.60.“非預期的藥物不良反應”：是指性質或嚴重程度與現有藥物資訊（如未批准上市的試驗用藥物的研究者手冊或已上市藥物的仿單/藥物特性摘要）不同的藥物不良反應（參閱ICH臨床安全性數據管理指導原則：快速報告的定義和標準）。
1.61.“弱勢受試者”：是指參與臨床試驗的意願可能受到不正當影響的個人，不論是基於參與試驗的預期利益或拒絕參加可能會遭受來自階級制度資深人員的報復。如具有階級結構的醫療團體中的成員，如醫學系、藥學系、牙醫系和護理系的學生、附屬醫院和實驗室人員、製藥企業員工、軍人、以及遭拘留的犯人。其他弱勢受試者包括絕症患者、入住福利院的人、失業或貧困者、處於危急狀況的患者、少數民族、無家可歸者、游牧民族、難民、未成年人以及無法提供自主知情同意的人。
1.62.“受試者的福祉”：是指參加臨床試驗的受試者的身體和心理的健全。
1.63.“認證副本”：是指經認證（即已加註日期的簽名或經認證程序生成的）的原始紀錄副本（不論使用何種類型的媒介），並具有與原始紀錄相同的資訊，包括前後文、內容及架構。
1.64.“監查計劃（Monitoring Plan）”：是指描述監查策略、方法、職責和要求的文件。
1.65.“電子化系統驗證”：是指為建立和記錄電子化系統從設計到停止使用，或者轉換至其他系統的全生命週期均能夠符合特定要求的過程。驗證方案應當基於考慮系統的預計用途、系統對受試者保護和臨床試驗結果可靠性的潛在影響等因素的風險評估而制定。
2. 總則
2.1. 臨床試驗的實施應符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理原則，並與GCP及相關法規要求一致。
2.2. 在試驗開始前，應權衡對受試者和社會的預期風險、不便與預期獲益，只有當預期的獲益大於風險時，方可實施或者繼續此臨床試驗。
2.3. 受試者的權利、安全和福祉是最重要的考慮，並應優先於對科學和社會的獲益。
2.4. 現有已知有關試驗用藥物的非臨床和臨床資料，應能適當地支持所提出的臨床試驗。
2.5. 臨床試驗應有科學依據，試驗方案應有清晰及詳細的描述。
2.6. 臨床試驗應依照已獲機構審查委員會/獨立倫理委員會批准/贊同意見的試驗方案執行。
2.7. 給予受試者的醫療照護和代表其作出的醫療決策，應由具資格的醫生或在適當情況下由具資格的牙醫負責。
2.8. 參與臨床試驗實施的每位人員，應具備執行相應工作所需的教育、培訓和經驗。
2.9. 受試者參與臨床試驗前，應獲得其自願給予的知情同意。
2.10. 所有臨床試驗資料應予記錄、處理和保存，以能夠準確地報告、解釋和確認。此原則適用於本規範所指的紀錄，不論使用何種媒介。
2.11. 應保護可辨認受試者身份紀錄的保密性，符合相關法規對私隱及保密性的規定。
2.12. 試驗用藥物的製造、處理及貯存應符合適用的藥物生產質量管理規範（GMP）要求。試驗用藥物的使用應遵從已核准的試驗方案。
2.13. 應實施能保證臨床試驗各方面質量的管理體系。質量管理體系應著重於確保受試者的保護和試驗結果可靠性的關鍵環節。
3. 機構審查委員會/獨立倫理委員會（IRB/IEC）
3.1. 職責
3.1.1. 機構審查委員會/獨立倫理委員會應保護所有受試者的權利、安全和福祉，尤其應特別關注可能包括弱勢受試者的試驗。
3.1.2. 機構審查委員會/獨立倫理委員會須獲得下列文件：
試驗方案和試驗方案修訂版、研究者提議用於試驗的受試者知情同意書及其修訂版、受試者招募程序（如廣告）、提供給受試者的其他書面資料、研究者手冊、現有的安全性資料、包含受試者付款和補償資訊的文件、研究者最新的履歷或其他證明其資格的文檔，以及機構審查委員會/獨立倫理委員會履行其職責所需的其他文件。
機構審查委員會/獨立倫理委員會應當在合理的時限內完成臨床試驗相關資料的審查，並給予下列明確的書面審查意見。審查意見應註明審查臨床試驗名稱、所審查的文件和作出下列決議的日期：
(1) 批准/贊同意見；
(2) 批准/贊同前必要的修正；
(3) 不批准/反對意見；
(4) 終止或者暫停已批准/贊同意見。
3.1.3. 機構審查委員會/獨立倫理委員會在考慮研究者的資格時應審查其最新的履歷及/或該委員會要求的其他相關文件。
3.1.4. 機構審查委員會/獨立倫理委員會應當對正在實施的臨床試驗定期跟蹤審查，審查的頻率應當根據受試者的風險程度而定，但至少每年審查一次。
3.1.5. 機構審查委員會/獨立倫理委員會倘判斷額外的資料有助於保護受試者的權利、安全和福祉，得要求向受試者提供本規範4.8.10.有關知情同意書內容以外的資料。
3.1.6. 當受試者由法定代理人同意進行非治療性臨床試驗（參閱4.8.12.及4.8.14.）時，機構審查委員會/獨立倫理委員會應確定試驗方案和/或其他文件已充分說明了相關的倫理考量，並且符合相關法規要求。
3.1.7. 若試驗方案中明確載明不能預先獲得受試者或其法定代理人的知情同意時（參閱4.8.15.），機構審查委員會/獨立倫理委員會應確定試驗方案和/或其他文件已充分說明了相關的倫理考量，並且符合相關法規要求（如在緊急情況下）。
3.1.8. 機構審查委員會/獨立倫理委員會應審查有關受試者可獲得的補償及支付方式，以確保不存在受試者被強迫或受不正當的影響。受試者的補償應按比例分配，而不是取決於完成參與試驗方可取得。
3.1.9. 機構審查委員會/獨立倫理委員會應確保知情同意書和提供予受試者的其他書面資料詳細說明了給予受試者補償的資訊，包括補償方式、金額和給付計劃，並應註明按比例支付的方式。
3.2. 組成、功能及運作
3.2.1. 機構審查委員會/獨立倫理委員會應由合理的人數組成，其成員應當具備審查及評估臨床試驗的科學、醫學層面和倫理的資格與經驗。建議機構審查委員會/獨立倫理委員會的組成應包括：
(1) 至少5名成員；
(2) 至少1名為非科學專業背景的人士；
(3) 至少1名為醫療機構/試驗場所以外的人士。
在機構審查委員會/獨立倫理委員會的成員中，只有獨立於研究者和申辦者的成員能夠參與表決或提出與試驗相關事宜的意見。
機構審查委員會/獨立倫理委員會應保留其成員名單及其資格的詳細資料。
3.2.2. 機構審查委員會/獨立倫理委員應按照書面標準操作規程履行其職責，保留活動的書面紀錄和會議紀錄，並遵從GCP和相關法規要求。
3.2.3. 機構審查委員會/獨立倫理委員應在滿足其書面操作規程規定的人數出席會議時方可作出決議。
3.2.4. 只有參加機構審查委員會/獨立倫理委員會審查和討論的成員方可投票表決或提出意見和/或建議。
3.2.5. 研究者可提供有關試驗的各類資料，但不應參與機構審查委員會/獨立倫理委員會的審議、投票表決/提出意見。
3.2.6. 機構審查委員會/獨立倫理委員會可以邀請在特定領域具專門知識的非成員提供協助。
3.3. 程序
機構審查委員會/獨立倫理委員會應建立及遵從書面程序文件，包括：
3.3.1. 確定成員的組成（成員的姓名和資格）和其權限。
3.3.2. 會議的安排、通知和舉行。
3.3.3. 對試驗進行的初始審查和跟蹤審查。
3.3.4. 確定後續審查的適當頻率。
3.3.5. 按相關法規要求，對經機構審查委員會/獨立倫理委員會批准/贊同及正在進行中的試驗方案的較小修正，提供快速審查和批准/贊同意見。
3.3.6. 明確未經機構審查委員會/獨立倫理委員會書面批准/贊同前不得接納受試者參加試驗。
3.3.7. 明確未經機構審查委員會/獨立倫理委員會書面批准/贊同前，不應偏離或變更試驗方案，除非有必要及時消除對受試者的即時危害或僅涉及後勤或行政管理方面的變更（如更換監查員、變更電話號碼）（參閱4.5.2.）。
3.3.8. 明確研究者應立即向機構審查委員會/獨立倫理委員會報告下列事項：
(1) 偏離或變更試驗方案以消除對受試者的即時危害（參閱3.37.、4.5.2.及4.5.4.）；
(2) 增加受試者風險和/或顯著影響試驗實施的變更（參閱4.10.2.）；
(3) 所有嚴重且非預期的藥物不良反應（ADRs）；
(4) 可能對受試者的安全或試驗的實施產生不利影響的新資料。
3.3.9. 確保機構審查委員會/獨立倫理委員會迅速書面通知研究者/臨床試驗機構下列事項：
(1) 與試驗有關的決定/意見；
(2) 決定/意見的理由；
(3) 決定/意見的申訴程序。
3.4. 紀錄
機構審查委員會/獨立倫理委員會應保留所有相關紀錄（如書面程序、成員名單、成員的職業/隸屬機構名單、送審文件、會議紀錄和相關往來紀錄）至臨床試驗結束後至少3年，且可應監管實體要求隨時調閱。
研究者、申辦者或監管實體得向機構審查委員會/獨立倫理委員會要求提供書面程序和成員名單。
4. 研究者
4.1. 研究者的資格和認定
4.1.1. 研究者應具備所需的教育、培訓和經驗，以承擔實施試驗的責任。研究者應符合適用法規所規定的所有資格，並能夠根據申辦者、機構審查委員會/獨立倫理委員會和/或監管實體的要求提供最新的履歷和/或其他相關文件，以證明符合研究者的資格。
4.1.2. 研究者應充分熟悉試驗方案、研究者手冊、產品資訊及由申辦者提供的其他資訊中所述有關試驗用藥物的適當使用。
4.1.3. 研究者應了解並遵循GCP和相關法規要求。
4.1.4. 研究者和臨床試驗機構應接受申辦者組織的監查和稽核，以及監管實體的稽查。
4.1.5. 研究者應保存一份由其授權的臨床試驗主要職責分工的合資格人員名單。
4.2. 適當的資源
4.2.1. 研究者應能證明（如根據回溯性數據）可在協議的期限內募集足夠數量受試者的能力。
4.2.2. 研究者在協議的試驗期限內應有足夠的時間實施和完成臨床試驗。
4.2.3. 研究者在試驗的預期時間內應有足夠數量的合資格人員和設施，適當及安全地實施試驗。
4.2.4. 研究者應確保所有的試驗輔助人員充分了解試驗方案、試驗用藥物、以及他們在試驗中的職責和職能。
4.2.5. 研究者負責監督其授權在試驗場所執行與試驗相關的職責和職能的任何人員或單位。
4.2.6. 如研究者/臨床試驗機構授權任何個人或者單位執行臨床試驗相關的職責和職能，應確保其具備相應資格，並實施程序以確保執行與臨床試驗相關的職責和職能，以及所產生任何數據的完整性。
4.3. 受試者的醫療照護
4.3.1. 作為研究者或協同研究人員的合資格醫生（或牙醫，在適當情況下）應承擔所有與臨床試驗相關的醫學決策責任。
4.3.2. 在臨床試驗和隨訪期間，對於受試者出現與試驗相關的不良事件，包括具臨床意義的實驗室檢驗異常結果，研究者/臨床試驗機構應確保受試者得到妥善的醫療照護。研究者察覺到受試者存在合併疾病需要治療時，研究者/臨床試驗機構應告知受試者。
4.3.3. 若受試者有主治醫生，在受試者同意的情況下，研究者宜將受試者參加試驗的情況告知其主治醫生。
4.3.4. 受試者得不附理由退出臨床試驗，研究者在尊重受試者個人權利的同時，應盡力了解其退出的原因。
4.4. 研究者與機構審查委員會/獨立倫理委員會的溝通
4.4.1. 臨床試驗實施前，研究者應獲得機構審查委員會/獨立倫理委員會對試驗方案、知情同意書及其更新版本、受試者招募程序（如廣告）、以及提供予受試者的任何其他書面資料的書面批准/贊同意見並註明日期。
4.4.2. 研究者/臨床試驗機構應向審查委員會/獨立倫理委員會提供研究者手冊的最新版本，此為向機構審查委員會/獨立倫理委員會書面申請的組成部分。如在臨床試驗過程中更新研究者手冊，研究者/臨床試驗機構應主動向機構審查委員會/獨立倫理委員會提供更新的資料。
4.4.3. 臨床試驗期間研究者/臨床試驗機構應向機構審查委員會/獨立倫理委員會提供審查需要的所有文件。
4.5. 遵守試驗方案
4.5.1. 研究者/臨床試驗機構應遵從申辦者、監管實體、以及機構審查委員會/獨立倫理委員會同意的試驗方案實施臨床試驗。研究者/臨床試驗機構和申辦者應共同簽署試驗方案或另行簽署合同，以確認雙方的同意。
4.5.2. 研究者未經申辦者和機構審查委員會/獨立倫理委員會的同意，不應偏離或變更試驗方案，除非有必要及時消除對受試者的即時危害或僅涉及試驗管理方面的變更（如更換監查員、變更電話號碼）。
4.5.3. 研究者或者其指定的研究人員應對偏離試驗方案予以記錄和解釋。
4.5.4. 如為了消除對受試者的即時危害，研究者可未經機構審查委員會/獨立倫理委員會同意的情況下偏離或變更試驗方案，但研究者應盡快將實施的偏離或變更、相關原因、以及建議修訂的試驗方案送交：
(1) 機構審查委員會/獨立倫理委員會審查及獲得批准/贊同意見；
(2) 申辦者徵得同意，如要求；
(3) 監管實體。
4.6. 試驗用藥物
4.6.1. 研究者/臨床試驗機構對試驗場所的試驗用藥物負有點收管理責任。
4.6.2. 研究者/臨床試驗機構可/應指派合資格的藥劑師，又或在研究者/臨床試驗機構監督下的其他合適人員負責試驗場所的試驗用藥物的部分或全部點收管理責任。
4.6.3. 研究者/臨床試驗機構和/或由其指派的藥劑師或其他合適人員應保存試驗用藥物的接收、貯存和使用的紀錄，以及未使用試驗用藥物退回申辦者或其他處置安排的紀錄。試驗用藥物管理的紀錄應當包括日期、數量、批號/序列號、有效期（如適用）、試驗用藥物代碼和受試者鑒認代碼。研究者應保存每一受試者按試驗方案規定使用的試驗用藥物的數量和劑量的紀錄。試驗用藥物的使用數量和從申辦者接收的數量應一致。
4.6.4. 試驗用藥物應按照申辦者的要求貯存（參閱5.13.2.及5.14.3.），並符合相關法規要求。
4.6.5. 研究者應確保試驗用藥物按照經批准的試驗方案使用。
4.6.6. 研究者或由研究者/臨床試驗機構指派的人員應向受試者說明試驗用藥物的正確使用方法，並應當每隔一段適當時間檢查受試者的遵從情況。
4.7. 臨床試驗的隨機化程序和揭盲
研究者應遵守臨床試驗的隨機分配程序（倘有），並應確保按照試驗方案的規定解碼。如果臨床試驗採用盲法，對於試驗用藥物任何提前破盲的情況（如意外破盲、因嚴重不良事件破盲），研究者應及時作出書面記錄，並向申辦者說明原因。
4.8. 受試者知情同意
4.8.1. 研究者應遵守相關法規要求、並遵從GCP及赫爾辛基宣言的倫理原則取得和記錄受試者知情同意。臨床試驗實施前，研究者應取得機構審查委員會/獨立倫理委員會對給予受試者的知情同意書和其他書面資料的書面批准/贊同意見。
4.8.2. 當獲得與受試者知情同意相關的重要新資訊時，研究者應修改給予受試者的知情同意書和其他書面資料。任何修改的知情同意書和其他書面資料在使用前應獲得機構審查委員會/獨立倫理委員會的批准/贊同意見。如果新資訊可能影響受試者繼續參加臨床試驗的意願，應及時告知受試者或其法定代理人，並對有關資訊的傳遞保留書面紀錄。
4.8.3. 研究者或試驗相關人員不應採用強迫或不正當的方式影響受試者參加或者繼續臨床試驗。
4.8.4. 臨床試驗相關的口頭及書面資料，包括受試者知情同意書，不應含有會造成受試者或者其法定代理人放棄其合法權益的內容，也不應含有免除研究者、臨床試驗機構、申辦者及其代理機構疏忽責任的內容。
4.8.5. 研究者或其指定研究人員應充分告知受試者有關臨床試驗的所有相關事宜，包括書面資訊和機構審查委員會/獨立倫理委員會的批准/贊同意見。如受試者無行為能力作出知情同意時，應當告知其法定代理人。
4.8.6. 試驗相關的口頭及書面資料，包括知情同意書，應採用非技術性及通俗的語言，且為受試者或者其法定代理人及公正見證人（如適用）易於理解的。
4.8.7. 在取得知情同意之前，研究者或其指定研究人員應給予受試者或其法定代理人充分的時間和機會了解試驗的詳細情況並決定是否參與試驗，並詳盡回答受試者或者其法定代理人提出的與試驗相關的問題。
4.8.8. 受試者在參加試驗前，受試者或其法定代理人，以及執行知情同意的人員應在知情同意書上分別簽署並註明日期。
4.8.9. 若受試者或其法定代理人缺乏閱讀能力，應有一位公正見證人見證整個知情同意過程。當已向受試者或其法定代理人朗讀和解釋知情同意書和其他書面資料，且獲受試者或其法定代理人口頭同意參加試驗，在有能力情況下應儘量親自簽署知情同意書及註明日期，而公正見證人亦應當在知情同意書上簽署及註明日期。經由簽署的知情同意書，公正見證人證明受試者或其法定代理人就知情同意書和其他書面資料得到了準確地解釋，並理解相關內容，且其同意全出於其自由意願。
4.8.10. 知情同意討論過程、提供給受試者的知情同意書和其他書面資料應包括：
(1) 試驗涉及研究；
(2) 試驗的目的；
(3) 試驗治療和隨機分配至各組的機率；
(4) 受試者需要遵守的試驗步驟，包括所有侵入性的操作；
(5) 受試者的責任；
(6) 臨床試驗所涉及試驗性的內容；
(7) 對受試者或適用時對胚胎、胎兒或者哺乳嬰兒的可預期的風險或者不便；
(8) 可合理預期的獲益。如無預期的臨床獲益時，受試者應獲悉有關情況；
(9) 受試者可選擇的其他藥物或治療方法，以及其重要的潛在獲益和風險；
(10) 發生與試驗相關的損害時，受試者可獲得的補償及/或治療；
(11) 受試者參加試驗預期可按比例獲得的補償（如有）；
(12) 受試者參加試驗預期的花費（如有）；
(13) 受試者參加試驗是自願的，可以拒絕參加或者有權在試驗任何階段隨時退出試驗而不會受到處罰或損失其應有的權益；
(14) 在不違反受試者的保密性及在適用法律法規准許的範圍內，經簽署知情同意書，受試者或其法定代理人許可監查員、稽核員、機構審查委員會/獨立倫理委員會和監管實體查閱受試者的原始醫療記錄，以核實臨床試驗的過程和/或數據；
(15) 識別受試者身份的記錄將予以保密，並且在適用法律和/或法規允許的範圍內，不會公開。如果發佈試驗結果，受試者的身份資料亦會保密；
(16) 如有新的資訊可能影響受試者繼續參加試驗的意願，受試者或其法定代理人會被及時告知；
(17) 需要進一步了解有關試驗資訊和受試者權益問題時的聯絡人，以及發生試驗相關損害時的聯絡人；
(18) 受試者可能被終止試驗的可預期的情況和/或理由；
(19) 受試者參加試驗的預期持續時間；
(20) 參加試驗的預計受試者人數。
4.8.11. 在參加試驗前，受試者或其法定代理人應獲得已簽署和註明日期的知情同意書和其他提供給受試者的書面資料的副本。在受試者參加試驗期間，受試者或其法定代理人也應獲得已簽署和註明日期的知情同意書的更新副本及其他提供給受試者的書面資料的修訂文本的副本。
4.8.12. 當臨床試驗（治療或非治療）必須徵得受試者的法定代理人同意才能將受試者納入試驗時（如未成年人或患有嚴重失智症的病人），也應以受試者可以理解的方式告知其參加此項試驗。如果情況許可，受試者也應親自簽署知情同意書和註明日期。
4.8.13. 除4.8.14.所列的情況外，當參加非治療性臨床試驗（如對於受試者沒有可預期的直接臨床獲益的試驗），應由受試者本人在知情同意書上親自簽署同意和註明日期。
4.8.14. 如符合下列條件，法定代理人可代理受試者同意加入非治療性的臨床試驗：
(1) 無法經由納入有能力作出知情同意的受試者而達成試驗目標的臨床試驗；
(2) 對受試者的預期風險很低；
(3) 對受試者健康的負面影響已減至最低；
(4) 法律不禁止此類臨床試驗的實施；
(5) 此類受試者的入選已明確獲得機構審查委員會/獨立倫理委員會的書面批准/贊同意見。
此類試驗，除非有正當的例外情況，原則上只能在患有試驗用藥物適用的疾病或狀況的患者中實施，並應在試驗中嚴密觀察受試者，若受試者出現過度不適的表現，應當讓其退出試驗。
4.8.15. 若在緊急情況下不能事先獲得受試者的知情同意時，應取得其在場的法定代理人的知情同意。當未能預先取得受試者的知情同意及其法定代理人也不在場時，受試者的入選方式應在試驗方案及/或其他文件中描述，並獲得機構審查委員會/獨立倫理委員會的書面批准/贊同意見，以保護受試者的權利、安全和福祉，且確保符合相關法規要求。同時應當儘快徵得受試者或其法定代理人可以繼續參加臨床試驗的知情同意和其他相關事宜的同意（參閱4.8.10.）。
4.9. 紀錄和報告
4.9.0. 研究者/臨床試驗機構應保留充分和準確的源文件和試驗紀錄，包括每個試驗機構所有受試者的相關觀察。源數據應具有可溯源性、清晰易讀性、及時性、原始性、準確性及完整性。源數據的修改應當留痕，不能掩蓋初始數據，必要時應予以說明（如經由稽核軌跡）。
4.9.1. 研究者應確保向申辦者提供的病例報告表和所有需要的報告的數據準確性、完整性、清晰易讀性和及時性。
4.9.2. 從源文件擷取至病例報告表中的數據應當與源文件一致，如有不一致應作出解釋。
4.9.3. 病例報告表的任何修改或更正，應註明日期、經修改者簡簽和在必要時解釋理由，且不應掩蓋初始紀錄（即應保留稽核軌跡）；以上原則適用於書面資料和電子資料的修改和更正（參閱5.18.4(n)）。申辦者應向研究者及/或研究者指定的研究人員提供有關資料修改的指引。申辦者應制定書面程序，以確保病例報告表由申辦者指定的代表作出的修改和更正被記錄且屬必要，並得到研究者的同意。研究者應保留修改和更正紀錄。
4.9.4. 研究者/臨床試驗機構應按實施臨床試驗必備文件（參閱8.）及相關法規要求保存試驗文件。研究者/臨床試驗機構應採取措施防止這些文件遭受意外損壞或過早銷毀。
4.9.5. 臨床試驗必備文件應保存至最後一個ICH成員上市核准後至少2年，且沒有任何成員有待決或正考慮上市的申請；或試驗用藥物的臨床研發正式終止後至少2年。但如相關法規要求或與申辦者簽署協議，應保存更長的時間。申辦者有責任通知研究者/臨床試驗機構保留必備文件的期限（參閱5.5.12.）。
4.9.6. 試驗的財務事宜應在申辦者和研究者/臨床試驗機構的協議書內訂明。
4.9.7. 研究者/臨床試驗機構根據監查員、稽核員、機構審查委員會/獨立倫理委員會或監管實體的要求，應向他們提供所需查閱的與試驗有關的所有紀錄。
4.10. 進展報告
4.10.1. 研究者應每年向機構審查委員會/獨立倫理委員會提交試驗的書面進展報告，或者應按照機構審查委員會/獨立倫理委員會的要求，更頻密地提供進展報告。
4.10.2. 當出現可能顯著影響試驗的實施或者增加受試者風險的情況，研究者應儘快向申辦者、機構審查委員會/獨立倫理委員會（參閱3.3.8.）和臨床試驗機構（如適用）提供書面報告。
4.11. 安全性報告
4.11.1. 除試驗方案或其他文件（如研究者手冊）中規定不需立即報告的嚴重不良事件外，所有嚴重不良事件均應立即向申辦者報告，隨後應及時提供詳盡的書面隨訪報告。嚴重不良事件報告和隨訪報告應當註明受試者在臨床試驗中的鑒認代碼，而不是受試者的真實姓名、身份證明文件號碼及/或住址。研究者應遵照相關法規要求，向監管實體和機構審查委員會/獨立倫理委員會通報非預期的嚴重藥物不良反應。
4.11.2. 試驗方案中規定的、對安全性評價重要的不良事件及/或實驗室異常值，應按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告。
4.11.3. 涉及死亡事件的報告，研究者應向申辦者和機構審查委員會/獨立倫理委員會提供其他所需要的資料（如驗屍報告和最終醫學報告）。
4.12. 提前終止或暫停試驗
如試驗因任何原因提前終止或暫停時，研究者/臨床試驗機構應及時通知受試者，並確保給予受試者適當的治療和隨訪。如相關法規要求時，研究者應通知監管實體。此外：
4.12.1. 如研究者未取得申辦者預先同意而終止或暫停試驗，研究者應通知臨床試驗機構（如適用），而研究者/臨床試驗機構應儘快通知申辦者和機構審查委員會/獨立倫理委員會，並提供有關終止或暫停試驗的詳細書面解釋；
4.12.2. 如申辦者終止或暫停試驗（參閱5.21.），研究者應儘快通知臨床試驗機構（如適用），而研究者/臨床試驗機構應儘快通知機構審查委員會/獨立倫理委員會，並提供有關終止或暫停試驗的詳細書面解釋；
4.12.3. 如機構審查委員會/獨立倫理委員會終止或暫停已同意/給予贊同意見的試驗（參閱3.1.2.及3.3.9.），研究者應通知臨床試驗機構（如適用），而研究者/臨床試驗機構應儘快通知申辦者，並提供詳細書面解釋。
4.13. 研究者的最終報告
臨床試驗完成後，研究者應向臨床試驗機構報告（如適用）；研究者/臨床試驗機構應向機構審查委員會/獨立倫理委員會提供試驗結果的摘要，並向監管實體提供所要求的任何報告。
5. 申辦者
5.0. 質量管理
申辦者應在試驗的所有階段實施質量管理體系。
申辦者應關注對確保受試者保護和試驗結果可靠性的關鍵試驗活動。質量管理包括有效的臨床試驗方案設計、數據收集及處理的方法及流程、以及收集支持試驗決策的關鍵資訊。
試驗質量保證和質量控制的方法應與試驗內在的風險和所採集資訊的重要性相符。申辦者應當確保試驗各個環節的可操作性，試驗流程和數據採集避免過於複雜。試驗方案、病例報告表及其他操作性文件應當清晰、簡潔和前後一致。
質量管理體系應採用下述以風險為基礎的方法。
5.0.1. 關鍵流程和數據識別
申辦者制定試驗方案時應識別對確保受試者保護和試驗結果可靠性的關鍵流程和數據。
5.0.2. 風險識別
申辦者應識別影響到試驗關鍵流程和數據的風險。該風險應當從系統層面（如標準操作規程、電腦系統、人員）和臨床試驗層面（如試驗設計、數據收集、知情同意過程）考慮。
5.0.3. 風險評估
申辦者應在現有的風險控制下，對已識別的風險進行評估，並考慮下列因素：
(1) 發生差錯的可能性；
(2) 該差錯被偵測到的程度；
(3) 該差錯對受試者保護和試驗結果可靠性的影響。
5.0.4. 風險管制
申辦者應識別可減少及/或可被接受的風險。用於減少風險至可接受範圍的控制措施應與風險的重要性相稱。減少風險的控制措施應體現在試驗方案的設計和實施、監查計劃、各方職責明確的協議、系統安全措施，確保遵守標準操作規程的系統性安全措施，以及流程與程序方面的培訓。
申辦者應預先設定質量風險的容忍限度，將變量的醫學和統計學特點及試驗的統計設計納入考量，以識別影響受試者安全或試驗結果可靠性的系統性問題。偵測到偏離預定質量容忍限度時，應當評估是否需要採取措施。
5.0.5. 風險溝通
申辦者應記錄質量管理的活動，並就質量管理的活動與參與或受影響的人員進行溝通，促進臨床試驗實施期間的風險評估和持續改進。
5.0.6. 風險審查
申辦者應結合新知識和經驗，定期評估風險控制措施，以確保現行的質量管理的有效性和適用性。
5.0.7. 風險報告
申辦者應在臨床試驗報告中說明所採用的質量管理方法，並總結重要的偏離預定質量容忍限度的情況和補救措施（參閱ICH E3 9.6部分-數量質量保證）。
5.1. 質量保證和質量控制
5.1.1. 申辦者負責按書面的標準操作規程實施和維護質量保證和質量控制體系，確保臨床試驗的實施、數據的產生、記錄和報告均遵守試驗方案、GCP和相關法規要求。
5.1.2. 申辦者負責取得所有參與臨床試驗的相關單位的同意，確保申辦者為監查和稽核的目的直接查閱（參閱1.21.）所有試驗相關場所、源數據/源文件和報告，並確保接受本地及國內外的監管實體稽查。
5.1.3. 數據處理的每個階段均應實施質量控制，以保證所有數據是可靠及已得到正確處理。
5.1.4. 申辦者與研究者/臨床試驗機構以及參與臨床試驗的其他單位所訂的協議應為書面形式，作為試驗方案的一部分或單獨的協議。
5.2. 受託研究機構（CRO）
5.2.1. 申辦者可以將其試驗的部分或全部職責和職能委託給受託研究機構，但申辦者仍然是試驗數據質量和完整性的最終責任人，受託研究機構應實施質量保證和質量控制。
5.2.2. 任何委託給受託研究機構及由其承擔的試驗相關的職責和職能，應以書面方式訂明。
申辦者應監督受託研究機構承擔的相關職責和職能，包括受託研究機構再委託第三方履行與試驗相關的職責和職能。
5.2.3. 未明確委託給受託研究機構的職責和職能，其職責仍由申辦者負責。
5.2.4. 本規範中對申辦者的要求，亦適用於承擔申辦者試驗相關職責和職能的受託研究機構。
5.3. 醫學專家
申辦者應指定合適資格的醫療人員及時對試驗的相關醫學問題進行諮詢。若有需要，亦可委派外部顧問擔任上述工作。
5.4. 試驗設計
5.4.1. 在所有試驗階段期間，申辦者應選用合資格的人員（如生物統計學家、臨床藥理學家和臨床醫生）參與設計試驗方案和病例報告表、制定統計分析計劃、分析數據、撰寫中期和最終的試驗報告。
5.4.2. 其他相關指導原則：臨床試驗方案及其修訂（參閱6.）、ICH臨床試驗報告的結構和內容指導原則、以及其他與試驗設計、試驗方案及執行相關的ICH指導原則。
5.5. 試驗管理、數據處理和紀錄保存
5.5.1. 申辦者應選用合資質的人員監督臨床試驗的實施、數據處理、數據核對、統計分析和試驗報告的撰寫。
5.5.2. 申辦者可以建立獨立數據監查委員會（IDMC），以定期評價臨床試驗的進展情況，包括安全性數據和重要的有效性指標，以及建議申辦者是否可以繼續實施、修改或者終止正在實施的臨床試驗。獨立數據監查委員會應有書面的工作流程，並保存所有會議的書面記錄。
5.5.3. 當應用電子數據管理系統和/或遠端電子數據管理系統，申辦者應當：
(1) 確保及記錄電子數據管理系統符合申辦者預先設置對數據完整性、準確性、可靠性和一致性的要求（如數據確認）；
申辦者對於此類系統的確認方法應以風險評估為基礎，考慮系統的預期用途及系統對受試者保護和試驗結果可靠性的潛在影響。
(2) 具有使用這些系統的標準操作規程；
標準操作規程應覆蓋系統的設置、安裝和使用。標準操作規程應說明系統的確認及功能測試、數據收集和處理、系統維護、系統安全措施、變更控制、數據備份、恢復、應急預案和報廢。使用電子數據管理系統的申辦者、研究者及其他使用者的職責應明確，並向使用者提供相關培訓。
(3) 確保電子數據管理系統的設計可為數據更改留有紀錄且不會刪除原輸入的數據（如保留稽核軌跡、數據軌跡和編輯軌跡）；
(4) 設有安全系統以防止未經授權查閱數據；
(5) 保存被授權修改數據人員的名單（參閱4.15.、4.9.3.）；
(6) 保存適當的數據備份；
(7) 如採用盲法，確保盲法設計（如在數據輸入和處理期間維持盲法狀態）；
(8) 確保數據的完整性，包括背景、內容及結構描述的任何數據。當對電子數據管理系統進行變更，如軟體升級或數據遷移時，確保數據的完整性尤其重要。
5.5.4. 若數據處理過程中發生轉換，應確保經轉換的數據能與原始的觀察數據進行比較。
5.5.5. 申辦者應使用明確的受試者鑒認代碼，以鑒別每一位受試者所有試驗數據（參閱1.58.）。
5.5.6. 申辦者或數據的其他所有者應保存所有申辦者指定的與試驗相關的必備文件（參閱8.實施臨床試驗必備文件）。
5.5.7. 申辦者應按藥物獲批准國家和/或擬申請批准國家的相關法規要求保存所有申辦者指定的與試驗相關的必備文件。
5.5.8. 若申辦者終止試驗用藥物的臨床研究（如對某個或所有適應症、給藥途徑或劑型），申辦者應保存所有其指定的與試驗相關的必備文件至試驗正式終止後至少2年或按照相關法規要求保存。
5.5.9. 若申辦者終止試驗用藥物的臨床研究，申辦者應通知所有相關的研究者/臨床試驗機構和所有監管實體。
5.5.10. 任何試驗數據所有權的轉移，應按適用的法規要求通知相關監管實體。
5.5.11. 申辦者指定的必備文件應保存至最後一個ICH成員上市核准後至少2年，且沒有任何成員有待決或正考慮上市的申請；或試驗用藥物的臨床研發正式終止後至少2年。但如相關法規要求或與申辦者認為必要時，應保存更長的時間。
5.5.12. 申辦者應書面通知研究者/臨床試驗機構紀錄保存的要求；當試驗相關紀錄無需繼續保存時，申辦者應書面通知研究者/臨床試驗機構。
5.6. 研究者的甄選
5.6.1. 申辦者負責選擇研究者/臨床試驗機構。研究者應有適當的培訓和經驗，且有足夠的資源（參閱4.1.及4.2.），以正確地實施其負責的試驗。如多中心臨床試驗組成協調委員會和/或選擇協調研究者，其組成和/或選擇由申辦者負責。
5.6.2. 申辦者與研究者/臨床試驗機構簽署實施試驗的協議前，應向其提供試驗方案和最新的研究者手冊，並應提供足夠的時間讓研究者/臨床試驗機構審議試驗方案和相關資料。
5.6.3. 申辦者應取得研究者/臨床試驗機構對下列事項的同意：
(1) 按照GCP、相關法規要求（參閱4.1.3.）、以及經申辦者同意及機構審查委員會/獨立倫理委員會批准/贊同意見的試驗方案實施試驗（參閱4.5.1.）；
(2) 遵守數據紀錄和報告的程序；
(3) 接受監查、稽核和稽查（參閱4.1.4.）；及
(4) 保留與試驗相關的必備文件直至申辦者通知研究者/臨床試驗機構不再需要保存這些紀錄（參閱4.9.4.及5.5.12.）。
申辦者與研究者/臨床試驗機構應在試驗方案或其他替代文件簽署，確認達成協議。
5.7. 職責分配
試驗實施前，申辦者應確定、建立及分配與試驗相關的職責和職能。
5.8. 受試者和研究者的補償
5.8.1. 若相關法規要求，申辦者應提供保險或應就試驗產生的索償向研究者/臨床試驗機構提供法律上及財政上的補償，但由於研究者/臨床試驗機構的醫療失誤或疏忽所致的索償除外。
5.8.2. 申辦者的政策和程序應按照相關法規要求承擔受試者與臨床試驗相關的損害的診療費用。
5.8.3. 當受試者獲得補償時，補償的方式及方法應符合相關法規要求。
5.9. 財務
申辦者和研究者/臨床試驗機構之間有關試驗的財務事宜應於協議中訂明。
5.10. 向監管實體作出通報或申請
臨床試驗開始前，申辦者（或申辦者及研究者，如相關法規要求）應向監管實體提交試驗所需的申請，以按相關法規要求審查、接納和/或許可開展臨床試驗。任何通報/申請應註明日期，且有足夠資料以識別試驗方案。
5.11. 機構審查委員會/獨立倫理委員會的審查確認
5.11.1. 申辦者應從研究者/臨床試驗機構獲取以下資料：
(1) 研究者/臨床試驗機構的機構審查委員會/獨立倫理委員會的名稱和地址；
(2) 機構審查委員會/獨立倫理委員會的組成和運作符合GCP及相關法規要求的聲明；
(3) 機構審查委員會/獨立倫理委員會批准/贊同意見的紀錄。如申辦者要求，最新版本的試驗方案、知情同意書和提供予受試者的其他書面資料、受試者招募程序、受試者付款和補償資訊的文件、以及機構審查委員會/獨立倫理委員會可能要求的其他文件。
5.11.2. 如機構審查委員會/獨立倫理委員會以修正試驗作為批准/贊同意見的前提條件，如試驗方案、知情同意書和提供予受試者的其他書面資料和程序的修正，申辦者應從研究者/臨床試驗機構獲取修正副本和機構審查委員會/獨立倫理委員會批准/贊同意見的日期。
5.11.3. 申辦者應從研究者/臨床試驗機構獲取機構審查委員會/獨立倫理委員會重新批准/重新審查且載有贊同意見及日期的文件，以及載有撤回或暫停經已批准/贊同意見及日期的文件。
5.12. 試驗用藥物的資訊
5.12.1. 在籌劃試驗時，申辦者應有足夠的非臨床和/或臨床試驗安全性和有效性數據支持試驗人群的給藥途徑、劑量和持續用藥時間。
5.12.2. 當獲得重要的新資訊時，申辦者應及時更新研究者手冊（參閱7.研究者手冊）。
5.13. 試驗用藥物的製造、包裝、標籤和編碼
5.13.1. 申辦者應確保試驗用藥物（包括活性對照品及安慰劑）具有適合產品開發階段的特性，按照藥物生產質量管理規範（GMP）相適應的規定製造，編碼和標籤在盲法試驗中能夠保持盲態。此外，標籤應符合相關法規要求。
5.13.2. 申辦者應明確規定試驗用藥物的貯存溫度、貯存條件（如避光）、貯存時限、配製藥物的溶液和程序，以及如有的藥物輸注的裝置要求。申辦者應將上述要求告知試驗的所有相關人員（如監查員、研究者、藥劑師和藥物保管人員）。
5.13.3. 試驗用藥物的包裝應能確保藥物在運輸和貯存期間不被污染及變質。
5.13.4. 在盲法試驗中，試驗用藥物的編碼系統應能在緊急醫療情況時迅速識別所使用的藥物，但不允許不可偵測的破盲。
5.13.5. 在臨床研發期間，如試驗用藥物或對照藥物的配方有顯著變更，應於新配方用於臨床試驗前進行額外研究（如穩定性、溶出速率、和生物利用度），以評估會否明顯改變藥代動力學特性。
5.14. 試驗用藥物的供給和管理
5.14.1. 申辦者負責向研究者/臨床試驗機構提供試驗用藥物。
5.14.2. 申辦者在取得所有需要的文件前（如機構審查委員會/獨立倫理委員會和監管實體的批准/贊同意見），不得向研究者/臨床試驗機構提供試驗用藥物。
5.14.3. 申辦者應確保書面操作程序包括研究者/臨床試驗機構應遵從的 試驗用藥物的處理、貯存和相關文件的說明。程序應說明適當及安全的接收、處理、貯存、配發、從受試者處收回未使用的藥物、以及將未使用的藥物返還申辦者（或如經申辦者授權及符合相關法規要求的處置方式）。
5.14.4. 申辦者應：
(1) 確保試驗用藥物及時送達研究者；
(2) 保存試驗用藥物的運輸、接收、配發、收回及銷毀紀錄（參閱8.實施臨床試驗必備文件）；
(3) 維持試驗用藥物回收及其記錄的管理制度（如缺陷產品的回收、試驗結束後的收回和過期藥物的收回）；
(4) 維持未使用試驗用藥物的處置方式及相關記錄制度。
5.14.5. 申辦者應：
(1) 採取措施確保試驗用藥物在試驗期間的穩定性；
(2) 保留足夠的試驗用藥物以便在必要時再確認其標準，並保存批次樣本的分析及特性的紀錄。如在穩定性允許的範圍內，樣本應保留至試驗數據分析結束或相關法規要求的時限，兩者取其中較長的時限。
5.15. 紀錄的查閱
5.15.1. 申辦者應確保試驗方案或其他書面協議內明確研究者/臨床試驗機構允許試驗相關的監查、稽核、機構審查委員會/獨立倫理委員會的審查及監管實體的稽查能夠直接查閱源數據/源文件。
5.15.2. 申辦者應確認每位受試者均以書面形式同意，在進行與臨床試驗有關的監查、稽核、機構審查委員會/獨立倫理委員會的審查及監管實體的稽查時可直接查閱其原始醫療紀錄。
5.16. 安全性資料
5.16.1. 申辦者負責對試驗用藥物的安全性進行持續評估。
5.16.2. 申辦者應將臨床試驗中發現的可能影響受試者安全、影響試驗實施、改變機構審查委員會/獨立倫理委員會對繼續試驗的批准/贊同意見的問題，及時通知研究者/臨床試驗機構和監管實體。
5.17. 藥物不良反應報告
5.17.1. 申辦者應快速向所有相關研究者/臨床試驗機構、機構審查委員會/獨立倫理委員會(倘要求時)和監管實體通報所有嚴重和非預期的藥物不良反應。
5.17.2. 快速通報應符合相關法規要求和ICH臨床安全性數據管理指導原則：快速報告的定義和標準。
5.17.3. 申辦者應按照相關法規要求向監管實體提交所有安全性更新和定期報告。
5.18. 監查
5.18.1. 目的
監查試驗的目的是為了確認：
(1) 受試者的權利和福祉得到保護；
(2) 所報告的試驗數據準確和完整，並能從源文件得以查證；
(3) 試驗的實施符合現行批准的試驗方案/其修訂方案、GCP和相關法規要求。
5.18.2. 監查員的選擇和資格
(1) 監查員應由申辦者指派；
(2) 監查員應受過相應的培訓，具備適當監查試驗所需的科學和/或臨床知識。監查員的資格應有相應的紀錄；
(3) 監查員應熟悉試驗用藥物、試驗方案、知情同意書及其他提供給受試者的書面資料、申辦者的各項標準操作規程、GCP和相關法規要求。
5.18.3. 監查的範圍和性質
申辦者應確保試驗的實施得到適當的監查。申辦者應決定適當的監查範圍和性質。監查範圍和性質的決定應基於試驗的目標、目的、設計、複雜性、盲法、樣本大小和試驗終點。通常須在試驗開始前、實施期間和結束後進行現場監查。在特殊情況下，申辦者得決定採用中心化監查，結合研究者培訓和會議等程序以及延伸性的書面規範，以確保試驗的實施遵從GCP。統計學抽樣可作為選擇數據進行驗證的方法之一。
申辦者應建立系統的、有優先順序的、基於風險評估的方法，對臨床試驗實施監查。本點所描述有關監查範圍及性質可具有靈活性，目的旨在允許採用不同的監查方法以提高監查的有效性及效率。申辦者可選擇現場監查、現場監查與中心化監查相結合或在具充分理由的情況下採用中心化監查。申辦者應記錄其所選擇的監查策略的理論依據（如在監查計劃內）。
現場監查是在實施臨床試驗的地點進行。中心化監查是由具適當資格並經培訓的人員（如數據管理員、生物統計學家）對累積的數據及時進行的遠程評估。
中心化監查程序提供額外的監查功能，是對現場監查的補充，可減少現場監查的範圍和/或頻率，並且能幫助區分可靠數據與潛在的不可靠數據。
對中心化監查所累積的數據進行審查可包括統計分析，可用於：
(1) 識別遺漏的數據、不一致的數據、異常數據、非預期的變異性缺失及試驗方案偏離；
(2) 檢視同一試驗機構內和不同試驗機構之間的數據趨勢，如數據的範圍、一致性和變異性；
(3) 評估同一試驗機構內和不同試驗機構之間數據收集及報告的系統性和顯著的錯誤，或潛在的數據處理或數據完整性問題；
(4) 分析各試驗機構的特性及性能指標；
(5) 選擇現場監查的地點和/或監查程序。
5.18.4. 監查員的職責
監查員應根據申辦者的要求，確保試驗依照下列與試驗和試驗場所相關且必要的措施正確地實施和記錄：
(1) 監查員是申辦者和研究者之間的主要聯繫人；
(2) 確認研究者具備適當的資格和資源（參閱4.1.、4.2.及5.6.），並在整個試驗期間維持其適當性；具備適當的設施（包括實驗室）、設備和人員可安全地和正確地實施試驗，並在整個試驗期間維持其適當性；
(3) 核實試驗用藥物，包括：
(i) 貯存時間及條件可接受，在整個試驗期間供應充足；
(ii) 試驗藥物僅提供予符合資格的受試者，且使用劑量符合試驗方案的規定；
(iii) 向受試者提供正確使用、處理、貯存和歸還試驗用藥物的必要說明；
(iv) 試驗場所接收、使用和返還試驗用藥物有適當的管控和紀錄；
(v) 試驗場所對未使用的試驗用藥物的處置符合相關法規和申辦者的要求。
(4) 核實研究者遵從經審查批准的試驗方案和倘有的修訂方案；
(5) 確保所有受試者在參加試驗前已簽署知情同意書；
(6) 確保研究者收到最新版的研究者手冊、所有試驗相關文件和試驗必須用品，以適當地實施試驗並符合相關法規要求；
(7) 確保研究者和試驗相關人員已被充分告知臨床試驗的相關事項；
(8) 核實研究者和試驗人員按照試驗方案及申辦者與研究者/臨床試驗機構之間簽署的其他書面協議的規定履行指定的職責，以及沒有將這些職責委派給未經授權的人員；
(9) 確保研究者僅納入合資格的受試者；
(10) 報告受試者的入組率；
(11) 確保源文件及其他試驗紀錄準確、完整、實時更新和妥善保存；
(12) 核實研究者提供所有必要的報告、通報資料、申請書及送審資料，且提供的文件都是準確、完整、按時和清晰易讀，並註明日期和識別試驗的資料；
(13) 核對病例報告表錄入的準確性和完整性，並與源文件和其他試驗相關的紀錄比對。監查員應特別注意核對：
(i) 試驗方案規定的數據已準確地記錄在病例報告表中，並與源文件一致；
(ii) 受試者的劑量改變和/或治療的變更已獲適當記錄；
(iii) 不良事件、合併用藥和併發症按照試驗方案在病例報告表記錄；
(iv) 受試者失訪、檢驗和檢查的遺漏在病例報告表清楚地記錄；
(v) 入選受試者的退出已在病例報告表紀錄並說明原因。
(14) 通知研究者病例報告表的填寫錯誤、遺漏或者字跡不清楚的情況。監查員應確保所作的更正、添加或刪除是由研究者或被授權的試驗相關人員操作，並且由修改人簽名、註明日期，必要時說明修改理由。授權應有相關的紀錄；
(15) 確認不良事件均已按照GCP、試驗方案、機構審查委員會/獨立倫理委員會、申辦者和相關法規的要求，在規定的期限內進行通報；
(16) 確認研究者保存試驗的必備文件（參閱8.實施臨床試驗必備文件）；
(17) 與研究者溝通有關試驗方案、標準操作規程、GCP和相關法規要求的偏離情況，並採取適當措施防止偏離情況再次發生。
5.18.5. 監查程序
監查員應遵從申辦者建立的書面標準操作規程，以及為監測特定試驗所建立的特定程序。
5.18.6. 監查報告
(1) 監查員在每次進行試驗現場訪視或與試驗相關的溝通後，應向申辦者遞交書面報告；
(2) 報告應包括監查日期、地點、監查員姓名，以及監查員所接觸的研究者和其他人員的姓名；
(3) 報告應包括監查員檢查內容的摘要、重要發現/事實的陳述、偏離和缺失、監查結論、已採取或擬採取的措施、以及/或為確保試驗遵從試驗方案實施的建議；
(4) 申辦者對監查報告的審核和跟進情況，應由申辦者指定的代表人作出記錄。
現場監查和/或中心化監查報告應及時提供予申辦者（包括適當的管理人員以及負責試驗和現場監督的工作人員），以供審核和跟進。監查結果應提供足夠的細節，以確認監查計劃的遵從性。應定期報告中心化監查活動，有關報告可獨立於現場監查報告。
5.18.7. 監查計劃
申辦者應針對特定受試者保護及資料完整性的風險考量制定監查計劃。監查計劃應描述監查策略、所有相關方的監查職責、使用的各種監查方法及其理由。監查計劃應強調對關鍵數據和過程的監查，並應特別關注非常規臨床實踐及其需要的額外培訓。監查計劃應參考適用的政策和程序。
5.19. 稽核
作為實施質量保證的一部分，申辦者進行稽核時應考慮下列事項：
5.19.1. 目的
申辦者的稽核是獨立於常規監查和質量控制功能之外的，其目的旨在評估試驗的實施，確保遵從試驗方案、標準操作規程、GCP和相關法規要求。
5.19.2. 稽核員的選擇和資格
(1) 申辦者應指派獨立於臨床試驗/體系的人員實施稽核；
(2) 申辦者應確保稽核員經過相應的培訓和具有稽核經驗，能夠有效履行稽核職責。稽核者的資格應有相應的紀錄。
5.19.3. 稽核程序
(1) 申辦者應確保臨床試驗/體系的稽核是按照申辦者的書面程序執行，包括稽核的項目、稽核方法、稽核次數和稽核報告的格式內容；
(2) 申辦者應依據向監管實體提交的資料的重要性、試驗中受試者的例數、試驗的類型和複雜程度、影響受試者的風險水平和其他已知的相關問題，制定稽核計劃和程序；
(3) 稽核員在稽核過程中觀察和發現的問題應有書面紀錄；
(4) 為保持稽核職能的獨立性和價值，監管實體不應常規要求提交稽核報告，但當有證據顯示存在嚴重不遵從GCP的情況或在法律訴訟程序中，監管實體得視具體情況要求檢視稽核報告；
(5) 如相關法規要求時，申辦者應提供稽核證明。
5.20. 不遵從性
5.20.1. 研究者/臨床試驗機構、申辦者的人員不遵從試驗方案、標準操作規程、GCP和相關法規要求時，申辦者應立即採取措施以保證臨床試驗的遵從性。
若發現不遵從性將顯著影響或可能顯著影響受試者保護或試驗數據可靠性時，申辦者應進行根本原因分析，並採取適當的糾正和預防措施。
5.20.2. 若監查和/或稽核發現研究者/臨床試驗機構存在嚴重或持續不遵從的情況，申辦者應終止該研究者/臨床試驗機構繼續參與試驗，研究者/臨床試驗機構因不遵從問題被終止參與試驗時，申辦者應及時通知監管實體。
5.21. 提早終止或暫停試驗
申辦者提前終止或暫停試驗，應及時通知研究者/臨床試驗機構和監管實體，並說明理由。當相關法規要求時，申辦者或研究者/臨床試驗機構應及時通知機構審查委員會/獨立倫理委員會，並說明提前終止或暫停試驗的理由。
5.22. 臨床試驗/研究報告
當試驗完成或提前終止，申辦者應確保按照相關法規要求向監管實體提交臨床試驗報告。申辦者亦應確保用作上市申請的臨床試驗報告符合ICH臨床試驗報告的結構和內容指導原則。（注意：ICH臨床試驗報告的結構和內容指導原則指出在某些情况下，或可接受簡要研究報告。）
5.23. 多中心試驗
對於多中心試驗，申辦者應確保：
5.23.1. 實施試驗的所有研究者須嚴格遵守經申辦者和監管實體（倘要求）同意的，以及獲機構審查委員會/獨立倫理委員會批准/贊同意見的試驗方案。
5.23.2. 病例報告表是設計用以從所有多中心試驗場所獲得所需的數據。對於收集額外數據的研究者，應提供用以獲得額外數據的附加病例報告表。
5.23.3. 在試驗開始前，應以書面記錄有關協調研究者和其他參與的研究者的職責。
5.23.4. 實施試驗的所有研究者被告知應遵守試驗方案，遵從統一的臨床和實驗室數據評價標準以及填寫病例報告表。
5.23.5. 促進各機構研究者之間的溝通。
6. 臨床試驗方案及其修訂
試驗方案的內容一般包括下列主題。若是個別試驗機構的相關資訊，可在試驗方案內以單獨的頁面提供，或另行於協議內加以描述。下列的部分資料可能包含在試驗方案的其他參考文件中，如研究者手冊。
6.1. 基本資訊
6.1.1. 試驗方案標題、編號和日期。任何修訂應有版本編號及修訂日期。
6.1.2. 申辦者和監查員（如不同於申辦者）的姓名和地址。
6.1.3. 申辦者授權簽署試驗方案及其修訂版本的人員姓名和職稱。
6.1.4. 申辦者的醫學專家（或牙醫，如適用）姓名、職稱、地址和電話號碼。
6.1.5. 負責實施試驗的研究者的姓名和職稱，以及試驗場所的地址和電話號碼。
6.1.6. 負責所有試驗場所相關醫學（或牙科）決策的合資格醫生（或牙醫，如適用）的姓名、職稱、地址和電話號碼（如與研究者不是同一人）。
6.1.7. 參與試驗的臨床實驗室、其他醫學和/或技術部門、以及/或其他機構的名稱和地址。
6.2. 背景資料
6.2.1. 試驗用藥物的名稱和描述。
6.2.2. 具有潛在臨床意義的非臨床研究和相關臨床試驗的結果摘要。
6.2.3. 對受試人群倘有的已知和潛在的風險和獲益的摘要。
6.2.4. 試驗用藥物的給藥途徑、劑量、給藥方案及治療時程的描述，並說明理由。
6.2.5. 試驗將按照試驗方案、GCP及相關法規要求實施的陳述。
6.2.6. 試驗目標人群的描述。
6.2.7. 與試驗相關的並提供試驗背景資料的參考文獻和數據。
6.3. 試驗目標和目的
試驗目標和目的之詳細描述。
6.4. 試驗設計
試驗的科學性和試驗資料的可靠性，主要取決於試驗設計，試驗設計的描述應包括：
6.4.1. 試驗期間的主要終點和倘有的次要終點的具體描述。
6.4.2. 實施的試驗類型/設計的描述（如雙盲、安慰劑對照、平行組設計），以及規劃試驗設計、流程和階段的示意圖。
6.4.3. 減少或避免偏倚所採取的措施的描述，包括：
(1) 隨機化；
(2) 盲法。
6.4.4. 試驗治療方法、試驗用藥物的劑量、給藥方案的描述；試驗用藥物的劑型、包裝和標籤的描述；
6.4.5. 受試者參與試驗的預期時長，以及所有試驗階段的順序和時程的描述，包括倘有的隨訪。
6.4.6. 對個別受試者、部分試驗或全部試驗的“暫停準則”和“終止準則”的描述。
6.4.7. 試驗用藥物的數量管理程序，包括安慰劑和倘有的對照藥物。
6.4.8. 維持試驗治療隨機化編碼和揭盲的程序。
6.4.9. 明確何種試驗數據應直接記錄在病例報告表中（即沒有事先書面或電子記錄），並被視為源數據。
6.5. 受試者的選擇和退出
6.5.1. 受試者的入選標準。
6.5.2. 受試者的排除標準。
6.5.3. 受試者退出試驗的標準（即終止試驗用藥物治療/試驗治療）和程序，應明確：
(1) 何時和如何將受試者退出試驗/試驗用藥物治療；
(2) 收集退出受試者的數據種類和時間點；
(3) 是否和如何替補受試者；
(4) 退出試驗/試驗用藥物治療的受試者的後續隨訪。
6.6. 受試者的治療
6.6.1. 受試者在每一試驗用藥物治療/試驗治療組施用的治療，包括所有試驗用藥物的名稱、劑量、給藥方案、給藥途徑/方法和治療時程，以及後續的隨訪期間。
6.6.2. 試驗前和/或試驗期間允許（包括救援藥物）和禁止使用的藥物或治療。
6.6.3. 監查受試者遵從性的程序。
6.7. 有效性評價
6.7.1. 有效性指標的說明。
6.7.2. 評價、記錄、分析有效性指標的方法和時間點。
6.8. 安全性評價
6.8.1. 安全性指標的說明。
6.8.2. 評價、紀錄、分析安全性指標的方法和時間點。
6.8.3. 不良事件和併發疾病的記錄和報告程序。
6.8.4. 受試者發生不良事件後的隨訪方式與期間。
6.9. 統計
6.9.1. 統計方法的描述，包括任何規劃的中期分析時間點。
6.9.2. 計劃納入的受試者樣本量。對於多中心試驗，應訂明每一試驗場所計劃納入的受試者樣本量。樣本量選擇的判定依據，包括對應（或計算）的試驗檢定力及臨床論證。
6.9.3. 採用的統計檢定的顯著性水平。
6.9.4. 終止試驗的準則。
6.9.5. 用於計算缺失、未採用和虛假數據的程序。
6.9.6. 報告偏離原定統計分析計劃的程序（任何與原定統計分析計劃的偏離，應適當地在試驗方案和/或最終報告說明及論證）。
6.9.7. 納入統計分析的受試者的選擇（如所有隨機分配的受試者、所有曾服用試驗用藥物的受試者、所有符合入選的受試者和所有可用於臨床試驗結果評價的受試者）。
6.10. 源數據/源文件的直接查閱
申辦者應確保試驗方案或其他書面協議內明確研究者/臨床試驗機構允許試驗相關的監查、稽核、機構審查委員會/獨立倫理委員會的審查及監管實體的稽查能夠直接查閱源數據/源文件。
6.11. 質量控制和質量保證
6.12. 倫理
描述與試驗相關的倫理考慮。
6.13. 數據處理和紀錄保存
6.14. 財務和保險
若未另行於協議載明時，財務和保險事項。
6.15. 發表著作原則
若未另行於協議載明時，臨床試驗的發表原則。
6.16. 補充資料
（註：由於試驗方案與臨床試驗/研究報告密切相關，更多的相關資訊可參閱ICH臨床試驗報告的結構和內容指導原則）
7. 研究者手冊
7.1. 緒論
研究者手冊是人體試驗相關的試驗用藥物的臨床和非臨床資料的彙編，其目的在於向研究者和參與試驗的其他人員提供充分的資訊，使他們更好地理解和遵守試驗方案中諸多關鍵的基本要素，如給藥劑量、給藥頻率/間隔時間、給藥方式及安全性監測程序。研究者手冊亦提供資訊以支持臨床試驗期間對受試者的臨床管理。研究者手冊的彙編應以簡單、明瞭、客觀、均衡及非宣傳性為原則，使臨床醫生和潛在的研究者能了解有關內容及對試驗提案的適當性作出客觀的風險與獲益評估。因此，研究者手冊的彙編通常應有具資質的醫學人員參與，但其內容應得到提供數據的相關領域專家予以確認。
本規範列出了研究者手冊至少應包含的資料，並提供編排上的建議。所列資料的類型和範圍會隨著試驗用藥物的不同研發階段而有所不同。若該試驗用藥物已獲上市及其藥理學已廣為醫療人員所知，則可以簡化研究者手冊的內容。如產品的小冊子、說明書或標籤已載有試驗用藥物的最新及全面詳盡資訊，在監管實體許可的情況下，可使用有關資訊替代研究者手冊的相適應部分內容。若對已獲上市藥物的新適應症進行研究，則應編制該新適應症的研究者手冊。應每年至少一次重新審視研究者手冊，並按照申辦者的書面程序進行必要的修改。修改的頻次取決於藥物研發的階段和所獲得的相關新資訊。然而，按GCP要求，若獲得的藥物新資訊非常重要，在研究者手冊更新之前，應先告知研究者，必要時與機構審查委員會/獨立倫理委員會和/或監管實體溝通。
一般而言，申辦者應負責向研究者提供最新版本的研究者手冊，研究者負責將最新版本的研究者手冊提供予負責的機構審查委員會/獨立倫理委員會。若由研究者申辦試驗時，申辦者-研究者應確定是否可從製造商獲得手冊。若試驗用藥物是由申辦者-研究者提供，其應向實施試驗的相關人員提供必要的資訊。若無法編制正式的研究者手冊，作為替代方案，申辦者-研究者應擴充試驗方案的背景資料，內容至少應包括本規範所列的各項最新資訊。
7.2. 通則
研究者手冊應包括：
7.2.1. 扉頁
扉頁應包括申辦者的名稱、試驗用藥物的識別資料（包括研究代碼、化學名稱、核准的通用名稱和商品名稱）、版本號、發佈日期、替換版本號和替換日期，可參閱附錄一範例。
7.2.2. 保密聲明
申辦者可提供一項聲明，指示研究者/接收者將研究者手冊視為機密文件，僅供研究者團隊和機構審查委員會/獨立倫理委員會使用。
7.3. 研究者手冊的內容
研究者手冊應包括以下部分，並應在適當處引用參考文獻：
7.3.1. 目錄
可參閱附錄二範例。
7.3.2. 摘要
摘要應重點說明試驗用藥物在研發過程中具重要意義的物理學、化學、藥學、藥理學、毒理學、藥代動力學、代謝學和臨床資訊，一般不超過兩頁。
7.3.3. 前言
簡要說明試驗用藥物的化學名稱（及已批准的通用名稱和商用名稱）、所有活性成分、藥理學分類、以及其在同類藥品中的預期地位（如優勢）；試驗藥物實施臨床試驗的立題依據，以及擬定的用於疾病的預防、診斷和治療的適應症。前言中應說明評價試驗用藥的常規方法。
7.3.4. 物理、化學、藥學特性及配方
清楚說明試驗用藥物的化學式和/或結構式，並簡要描述其物理、化學和藥學特性；說明所用的配方及輔料成分，並按臨床需要說明其合理性，以確保在試驗過程中採取必要的安全性措施；說明試驗用藥物的貯存方法和使用方法；若試驗用藥物與其他已知藥物的結構相似，應予以說明。
7.3.5. 非臨床研究
介紹：
簡要描述試驗用藥物非臨床的藥理學、毒理學、藥代動力學，以及代謝學研究的相關結果。說明這些非臨床研究的方法學、研究結果，討論這些發現對人體臨床治療意義的提示、可能對人體產生的不良和非預期反應的相關性。
非臨床研究的資訊通常包括：
• 試驗動物的種屬；
• 每組動物的數目和性別；
• 給藥劑量單位（如毫克/公斤mg/kg）；
• 給藥間隔；
• 給藥途徑；
• 給藥期間；
• 體內分佈資料；
• 暴露後隨訪期限；
• 研究結果，應包括下列事項：
- 藥理效應、毒性效應的特性和頻率；
- 藥理效應、毒性效應的嚴重性或者強度；
- 起效時間；
- 藥效的可逆性；
- 藥效持續時間；
- 劑量反應。
若可能，上述資料應採用表格/圖表呈現以提高清晰度。
以下部分應討論非臨床研究中最重要的發現，如量效反應、與人體可能的相關性及可能實施人體研究的多方面問題。若同一種屬動物的有效劑量、非毒性劑量的結果可以進行比較研究，則該結果可用於治療指數的討論，並說明研究結果與擬定的人用劑量的相關性。比較研究盡可能基於藥物在血液或者器官組織的濃度，而不是以mg/kg作為基礎。
(1) 非臨床藥理學
應包括試驗用藥物的藥理學方面的摘要，如可能，還應包括試驗用藥物在動物體內的重要代謝研究。摘要中應包括評價試驗用藥物潛在治療活性（如有效性模型，受體結合和特異性）的研究，以及評價試驗用藥物安全性的研究（例如：評價除預期治療效果以外的藥理作用的專門研究）；
(2) 藥物在動物的藥代動力學及代謝
應包括試驗用藥物在所研究種屬動物中的動力學、代謝學、生物轉化以及分佈的摘要。對研究發現的討論應說明試驗用藥物的吸收、局部以及全身的生物利用度及其代謝，以及它們與動物種屬藥理學和毒理學發現的關係；
(3) 毒理學
在不同動物種屬中相關研究所發現的毒理學作用摘要應按以下標題予以描述：
- 單次給藥毒性試驗；
- 重複給藥毒性試驗；
- 致癌性試驗；
- 特殊毒理研究（如刺激性和過敏性）；
- 生殖毒性試驗；
- 遺傳毒性試驗（致突變性）。
7.3.6. 人體內作用
介紹：
應當充分討論試驗用藥物在人體的已知作用，包括藥代動力學、代謝學、藥效學、劑量反應、安全性、有效性和其他藥理學領域的資訊。應盡可能提供已完成的所有試驗的摘要。還應提供臨床試驗以外的試驗用藥物的使用情況，如上市使用經驗；
(1) 人體內藥代動力學和代謝
應提供試驗用藥物在人體的藥代動力學資訊的摘要，一般包括下列各項：
- 藥代動力學（包括吸收和代謝、血漿蛋白結合、分佈和排泄）；
- 試驗用藥物的一個參考劑型的生物利用度（絕對和/或相對生物利用度）；
- 亞組人群（如性別、年齡和臟器功能受損）；
- 相互作用（如藥物-藥物相互作用和藥物-食物的作用）；
- 其他藥代動力學數據（如在臨床試驗期間完成的群體研究結果）。
(2) 安全性和有效性
應提供從前期人體試驗（健康受試者和/或病人）中得到的關於試驗用藥物（包括代謝物）的安全性、藥效學、有效性和劑量反應資訊的摘要並對有關資料作出討論。若已經完成多項臨床試驗，應按適應症將多個研究和亞組人群的安全性和有效性數據匯總，以利於數據的清晰呈現。可將所有臨床試驗的藥物不良反應（包括所有被研究的適應症）以表格形式清晰概述。應討論適應症或亞組之間藥物不良反應類型及發生率的重要差異。
研究者手冊應基於過往對試驗用藥物和相關產品試驗的經驗，提供試驗用藥物的預期風險和不良反應的說明。還應提供有關注意事項或應採取的特別監測措施。
(3) 上市使用經驗
應說明試驗藥物已經上市或已獲批准的主要國家和地區。從上市使用中得到的重要資訊（如配方、劑量、給藥途徑和藥物不良反應）應當予以概述。還應說明試驗用藥物沒有獲得批准上市或退出上市的主要國家和地區。
7.3.7. 數據概要和研究者指南
這一部分應對非臨床和臨床數據進行全面討論，並盡可能就各種來源的有關試驗用藥物不同方面的資訊進行概述。研究者藉此可獲得現有數據最充分的闡釋，並評估有關資訊對將來臨床試驗的影響。
適當時，應對試驗用藥物的相關產品已發表的文獻報告進行討論，藉此幫助研究者預測可能出現的藥物不良反應或臨床試驗中的其他問題。
這一部分的主要目的是讓研究者清楚理解臨床試驗可能的風險和不良反應，以及可能需要的特殊檢查、觀察項目和防範措施；這種理解是基於試驗用藥物的物理、化學、藥學、藥理、毒理和臨床資料。根據前期人體應用的經驗和試驗藥物的藥理學，也應向研究者提供可能的過量用藥和藥物不良反應的識別和處理措施的指導。
7.3.8. 中成藥或天然藥物研究者手冊的內容參考以上要求制定，前者還應當註明組方理論依據、篩選資訊、配伍、功能、主治、已有的人用藥經驗、藥材基原和產地等；來源於古代經典名方的中藥複方製劑，註明其出處；相關藥材及處方等資料。
7.4. 附錄一
扉頁（範例）
申辦者名稱
藥物：
研究代碼：
名稱：化學名稱、通用名稱（若已批准）、商品名稱（若法律上許可，且申辦者欲使用）
研究者手冊
版本號：
發佈日期：
替換版本號：
日期：
7.5. 附錄二
研究者手冊目錄（範例）
- 保密聲明（若有需要）
- 簽名頁（若有需要）
1. 目錄
2. 摘要
3. 前言
4. 物理、化學、藥學特性和配方
5. 非臨床研究
5.1. 非臨床藥理學
5.2. 藥物在動物的藥代動力學及代謝
5.3. 毒理學
6. 人體內的作用
6.1. 人體內藥代動力學及代謝
6.2. 安全性和有效性
6.3. 上市使用經驗
7. 數據概要和研究者指南
參考資料：
1. 文獻
2. 報告
參考資料應於每一章節末列出
附錄（若有）
8. 實施臨床試驗必備文件
8.1. 前言
必備文件是指評估試驗實施和數據質量的文件，用於證明研究者、申辦者和監查員均遵從GCP和相關法規要求。
必備文件亦具有其他重要目的，在研究者/臨床試驗機構及申辦者的場所及時將必備文件存檔，能極大地幫助研究者、申辦者和監查員成功管理試驗。必備文件通常亦受申辦者的獨立稽核和監管實體的稽查，作為確認試驗實施的有效性和試驗數據收集完整性的一部分程序。
下列為必備文件的基本要求，根據臨床試驗的不同階段可分為三個部分：（1）臨床試驗開始前；（2）臨床試驗實施期間；（3）臨床試驗完結或終止後。應說明每一項文件的目的，以及指明由研究者/臨床試驗機構或申辦者保存文件，或雙方保存文件。如可易於識別，部分文件是可以合併的。
在試驗開始前，應在研究者/臨床試驗機構的場所和申辦者辦公室建立試驗總檔案。僅當監查員審查了研究者臨床試驗機構和申辦者的檔案並確認所有必要的文件均保存在適當的檔案內，試驗才能終結。
本規範所提及的任何或所有文件可能會受到申辦者審查員的審查和監管實體的稽查，應可提供予以查閱。
申辦者和研究者/臨床試驗機構應各自保留包括源文件在內的必備文件存放地點的記錄，在試驗期間及存檔所使用的存儲系統（不論使用的媒體類型）應能提供文件的識別、版本歷史、搜尋和檢索。
根據特定文件對試驗的重要性和關聯性，在具正當理由時，試驗必備文件應予以增補或縮減（在試驗開始前調整）。
申辦者應確保研究者可以控制並持續訪問向申辦者報告的病例報告表的數據。申辦者不應獨佔這些數據的控制權。
當使用副本代替正本（如源文件、病例報告表）時，副本應符合認證副本的要求。
在試驗開始前、實施期間及完結後，研究者/臨床試驗機構應能管控其所編製的所有必備文件及紀錄。
8.2. 臨床試驗開始前
在研究計劃階段，應在試驗開始前建立及存檔下列文件（見8.2.附表）。
8.3. 臨床試驗實施期間
除對8.2.所述文件作存檔外，在試驗實施期間，亦應在檔案內增加下列文件，以證明所有不斷獲取的新的相關資訊已被記錄（見8.3.附表）。
8.4. 臨床試驗完成或終止後
在試驗完成或終止後，8.2.及8.3.所列文件應與8.4.的文件一併歸檔（見8.4.附表）。
第8.2.點附表：臨床試驗開始前
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文件標題 |
目的 |
文件保存地點 |
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研究者/臨床試驗機構 |
申辦者 |
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8.2.1. |
研究者手冊 |
記錄有關試驗用藥物相關的、最新的科學資訊已提供予研究者。 |
X |
X |
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8.2.2. |
已簽署的試驗方案和修訂版本（如有），以及病例報告表（CRF）樣本 |
記錄研究者和申辦者同意試驗方案、其修訂版本及病例報告表。 |
X |
X |
|
8.2.3. |
提供予受試者的資訊 |
|||
|
- 知情同意書（包括所有適用的翻譯本） |
記錄受試者知情同意。 |
X |
X |
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|
- 其他書面資訊 |
記錄受試者將收到適當的書面資訊（內容及措辭），以支持他們給予充分知情同意的能力。 |
X |
X |
|
|
- 受試者招募廣告（若有） |
記錄招募方式適當且無脅迫性。 |
X |
||
|
8.2.4. |
試驗的財務狀況 |
記錄研究者/臨床試驗機構和申辦者之間關於試驗的財務協議。 |
X |
X |
|
8.2.5. |
保險聲明（如需要時） |
記錄將提供受試者試驗相關傷害的補償。 |
X |
X |
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8.2.6. |
參與試驗各方之間簽署的協議，例如： |
記錄協議內容。 |
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- 研究者/臨床試驗機構和申辦者 |
X |
X |
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- 研究者/臨床試驗機構和受託研究機構 |
X |
X |
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- 申辦者和受託研究機構 |
X |
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- 研究者/臨床試驗機構和監管實體（如需要時） |
X |
X |
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8.2.7. |
載有機構審查委員會/獨立倫理委員會批准/贊同意見及註明日期的下列文件： |
記錄試驗方案經機構審查委員會/獨立倫理委員會審查並獲得批准/贊同意見，以及指明文件的版本編號及日期。 |
X |
X |
|
8.2.8. |
機構審查委員會/獨立倫理委員會的組成 |
記錄機構審查委員會/獨立倫理委員會的組成符合GCP要求。 |
X |
X |
|
8.2.9. |
監管實體對試驗方案的批准/許可/通知（如需要時） |
記錄於試驗開始前已按照相關法規要求獲得監管實體的適當批准/許可/通知。 |
X |
X |
|
8.2.10. |
研究者和協同研究人員的履歷及/或證明其資格的其他相關文件 |
記錄其實施試驗及/或為受試者提供醫療照護的資格及合適性。 |
X |
X |
|
8.2.11. |
試驗方案中涉及的醫學/實驗室/技術程序及/或檢驗的正常值及/或正常範圍 |
記錄各項檢驗的正常值及/或正常範圍。 |
X |
X |
|
8.2.12. |
醫療/實驗室/技術程序/檢驗： |
記錄具備實施所需檢驗及支持結果可信度的設備能力。 |
X |
X |
|
8.2.13. |
試驗用藥物容器的標籤樣本 |
記錄符合適用的標籤法規要求及提供受試者適當的指示。 |
X |
|
|
8.2.14. |
試驗用藥物及試驗相關物料的處理指引（若試驗方案或研究者手冊沒有提及） |
記錄確保試驗用藥物及試驗相關物料適當儲存、包裝、配發及處置所需的指引。 |
X |
X |
|
8.2.15. |
試驗用藥物及試驗相關物料的運送管理 |
記錄試驗用藥物及試驗相關物料的運送日期、批號、運送方法，以追溯藥物的批號、檢查運送條件及數量。 |
X |
X |
|
8.2.16. |
已運送的試驗用藥物的分析證明 |
記錄將用於臨床試驗的試驗用藥物的成分、純度及濃度。 |
X |
|
|
8.2.17. |
盲法試驗的解碼程序 |
記錄在緊急情況下，如何揭示盲法試驗藥物的標識，而不使其餘受試者的治療破盲。 |
X |
X |
|
8.2.18. |
隨機分配總表 |
記錄受試人群隨機分配的方法。 |
X |
|
|
8.2.19. |
試驗前監測報告 |
記錄試驗場所適合實施試驗（可與8.2.20.合併）。 |
X |
|
|
8.2.20. |
試驗開始的監查報告 |
記錄研究者及試驗人員已審閱試驗程序（可與8.2.19.合併）。 |
X |
X |
第8.3.點附表：臨床試驗實施期間
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文件標題 |
目的 |
文件保存地點 |
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研究者/臨床試驗機構 |
申辦者 |
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8.3.1. |
更新的研究者手冊 |
記錄相關資訊在可獲得時及時提供予研究者。 |
X |
X |
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8.3.2. |
下列文件的任何修改： |
記錄在試驗期間生效的這些試驗相關文件的修改。 |
X |
X |
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8.3.3. |
載有機構審查委員會/獨立倫理委員會批准/贊同意見及註明日期的下列文件： |
記錄這些修訂版本及/或修改內容已經機構審查委員會/獨立倫理委員會審查及給予批准/贊同意見，並指明文件的版本編號及日期。 |
X |
X |
|
8.3.4. |
如需要時，監管實體對下列文件的批准/許可/通知： |
記錄符合相關法規要求。 |
X |
X |
|
8.3.5. |
新的研究者和/或協同研究人員的履歷 |
（參閱8.2.10.） |
X |
X |
|
8.3.6. |
試驗方案中涉及的醫學/實驗室/技術程序及/或檢驗的正常值及/或正常範圍的更新 |
記錄在試驗期間修改的正常值及正常範圍（參閱8.2.11.）。 |
X |
X |
|
8.3.7. |
醫療/實驗室/技術程序/檢驗的更新： |
記錄在整個試驗期間內各項檢驗保持適當（參閱8.2.12.）。 |
X |
X |
|
8.3.8. |
試驗用藥物及試驗相關物料的運送文檔 |
（參閱8.2.15.） |
X |
X |
|
8.3.9. |
新批次試驗用藥物的分析證明 |
（參閱8.2.16.） |
X |
|
|
8.3.10. |
監查隨訪報告 |
記錄監查員的現場訪視及發現。 |
X |
|
|
8.3.11. |
現場訪視之外的相關通訊聯絡紀錄 |
記錄與試驗行政管理、違反試驗方案、試驗實施及不良事件報告有關的任何協議或重要討論。 |
X |
X |
|
8.3.12. |
經簽署的知情同意書 |
記錄依照GCP及試驗方案在每位受試者參與試驗前取得知情同意，並載明日期。同時記錄受試者對直接查閱的許可（參閱8.2.3.）。 |
X |
|
|
8.3.13. |
源文件 |
記錄受試者的存在及證明所收集數據的完整性，包括與試驗、醫療及受試者病史相關的文件正本。 |
X |
|
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8.3.14. |
經簽署、註明日期且完整的病例報告表（CRF） |
記錄研究者或被授權的試驗人員確認所記錄的觀察結果。 |
X |
X |
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8.3.15. |
更正病例報告表的文檔 |
記錄獲得初始數據紀錄後對病例報告表作出的所有變更/新增或更正。 |
X |
X |
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8.3.16. |
初始研究者向申辦者通報的嚴重不良事件及相關報告 |
初始研究者依照4.11.向申辦者通報的嚴重不良事件及相關報告。 |
X |
X |
|
8.3.17. |
申辦者及/或研究者向監管實體及機構審查委員會/獨立倫理委員會通報非預期的嚴重藥物不良反應及其他安全性資訊 |
申辦者及/或研究者依照5.17.及4.11.1.向監管實體及機構審查委員會/獨立倫理委員會通報非預期的嚴重藥物不良反應及依照5.16.2.及4.11.2.通報其他安全性資訊。 |
X |
X |
|
8.3.18. |
申辦者向研究者通報的安全性資訊 |
申辦者依照5.16.2.向研究者通報的安全性資訊。 |
X |
X |
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8.3.19. |
向機構審查委員會/獨立倫理委員會及監管實體提交的中期報告或年度報告 |
分別依照4.10.及5.17.3.向機構審查委員會/獨立倫理委員會及監管實體提交的中期報告或年度報告。 |
X |
X |
|
8.3.20. |
受試者篩選紀錄 |
記錄參加試驗前篩選程序的受試者的身份。 |
X |
X |
|
8.3.21. |
受試者鑒認代碼列表 |
記錄研究者/臨床試驗機構保留一份具試驗代碼的所有入組受試者姓名的保密名單，以讓研究者/臨床試驗機構辨識任何一位受試者。 |
X |
|
|
8.3.22. |
受試者納入紀錄 |
記錄按試驗代碼根據時間順序納入受試者。 |
X |
|
|
8.3.23. |
在試驗機構內試驗用藥物的數量管理 |
記錄試驗用藥物依照試驗方案使用。 |
X |
X |
|
8.3.24. |
簽名表 |
記錄所有獲授權在病例報告表進行輸入及/或更正的人員的簽名及簡簽。 |
X |
X |
|
8.3.25. |
保存體液/組織樣本的紀錄（若有） |
如有需要重複分析，記錄保存樣本的地點及樣本的標識。 |
X |
X |
第8.4.點附表：臨床試驗完結或終止後
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文件標題 |
目的 |
文件保存地點 |
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研究者/臨床試驗機構 |
申辦者 |
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8.4.1. |
在試驗機構內試驗用藥物的數量管理 |
記錄試驗用藥物依照試驗方案使用。記錄試驗機構接收試驗用藥物、配發予受試者、受試者歸還及退回申辦者的最終數量結算。 |
X |
X |
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8.4.2. |
試驗用藥物的銷毀文檔 |
記錄由申辦者或試驗場所銷毀的未使用的試驗用藥物。 |
X |
X |
|
8.4.3. |
完整的受試者鑒認代碼列表 |
在需要隨訪時可識別所有參與試驗的受試者身份。鑒認代碼列表應以保密形式及依約定時間保存。 |
X |
|
|
8.4.4. |
稽核證明書（如有） |
記錄已進行稽核。 |
X |
|
|
8.4.5. |
試驗完結監查報告 |
記錄試驗完結要求的所有活動皆已完成，且必備文件的副本已獲適當歸檔。 |
X |
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8.4.6. |
治療分配及解碼文檔 |
向申辦者交回記錄任何曾發生解碼情況。 |
X |
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8.4.7. |
研究者向機構審查委員會/獨立倫理委員會提交倘要求的及監管實體倘適用的總結報告 |
記錄試驗的完結。 |
X |
|
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8.4.8. |
臨床研究報告 |
記錄試驗的結果及解釋。 |
X |
X |
第6/ISAF/2024號批示
藥物監督管理局局長根據第11/2021號法律《中藥藥事活動及中成藥註冊法》第九條第三款、九月十九日第58/90/M號法令《管制從事藥劑專業及藥物業的活動》第七十七條第三款、第35/2021號行政法規《藥物監督管理局的組織及運作》第三條（八）項及第三十八條，以及第46/2021號行政法規《中藥藥事活動及中成藥註冊法施行細則》第二條的規定，作出本批示。
一、核准附錄II《無菌藥物生產質量管理規範》，該技術性指示載於作為本批示組成部分的附件。
二、在第9/ISAF/2022號批示所核准的《藥物生產質量管理規範》附件內修改19.2及增加19.3，內容如下：
“19.2. 對中成藥、中藥飲片、中藥提取物的生產質量管理的特殊要求，載於作為本規範組成部分的附錄I。
19.3. 對無菌藥物的生產質量管理的特殊要求，載於作為本規範組成部分的附錄II。”
三、將第9/ISAF/2022號批示所核准的《藥物生產質量管理規範》附件“附錄—中藥生產質量管理規範”的標題修改為“附錄I—中藥生產質量管理規範”。
四、在本批示生效之日持有效中藥製造准照或藥物工業生產准照，且獲准製造的業務範圍涉及無菌藥物的製藥廠所有人，其從事的生產活動不適用本批示所核准的附錄II《無菌藥物生產質量管理規範》，直至本批示生效之日起計五年為止。
五、因適用本批示而產生的疑問，由藥物監督管理局局長作出決定解決。
六、本批示自二零二五年三月三十日起生效。
二零二四年十二月十二日於藥物監督管理局
局長 蔡炳祥
附錄II
《無菌藥物生產質量管理規範》
1. 範圍
無菌產品的生產涵蓋多種無菌產品類型（如原料藥、輔料、內包裝材料和成品製劑）、包裝規格（單劑量到多劑量）、工藝（從高度自動化系統到手動工藝）和技術（如生物技術、傳統小分子生產系統和密閉系統）。本附錄提供的採用質量風險管理（QRM）原則的指引應用於設計和控制所有無菌產品生產所用設施、設備、系統和程序，以確保最終產品中不受微生物、微粒和內毒素/熱原污染。
QRM適用於本附錄全文，通常不會在特定段落中加以說明。如已規定具體限度、頻率或範圍，這些規定值應視為最低要求。
本附錄旨在為無菌產品的生產提供指導。其中部分原則和指導，例如污染控制策略、廠房設計、潔淨室分級、確認、驗證、監測和人員更衣等，可用於支持其它非無菌但須控制和減少微生物、微粒和內毒素/熱原污染的產品的生產（例如某些液體、乳膏、軟膏和低微生物負載的生物中間體）。如果製造商選擇將本附錄內的指導應用於非無菌產品，則應明確記錄所應用的原則，並確認應證明符合這些原則。
2. 原則
2.1. 為使微生物、微粒及內毒素/熱原的污染風險降到最低，無菌產品之製造應受制於特別的要求。下述關鍵領域應予以考慮：
1）設施、設備和工藝應按照藥物生產質量管理規範（GMP）的相關章節進行適當的設計、確認和驗證，並在適用的情況下進行持續確認。應考慮採用適當的技術（例如限制進入屏障系統（RABS）、隔離裝置、自動化系統、快速/替代方法和連續監測系統），加強對產品的保護，使其免受潛在的外來內毒素/熱原、微粒和微生物污染源（例如人員、物料和周圍環境）的影響，並幫助快速偵測環境和產品中的潛在污染物。
2）人員應具備合適的資質和經驗，接受過相應培訓，且應採取適當的行為，以確保無菌產品在生產、包裝和發運過程中獲得保護。
3）無菌產品生產工藝和監測系統應由具備適當工藝、工程和微生物知識的人員設計、調試、確認、檢測和定期回顧。
4）原料和包裝材料應得到充分控制並進行檢測，確保生物負載水平和內毒素/熱原滿足使用要求。
2.2. 工藝、設備、設施和生產活動應按照QRM原則進行管理，從而為潛在質量風險的識別、科學評估及控制提供一種前瞻性方法。如使用替代方法，應有適當的原理和科學依據支持。QRM原則應涵蓋設施、設備和工藝的適當設計，以及良好設計的程序，同時包括應用監測系統證明設計和程序已正確實施並持續符合預期表現。僅通過監測或檢測不能保證無菌性。
2.3. 污染控制策略（CCS）應在整個設施內實施，從而明確所有關鍵控制點，並評估所有用於管理藥物質量風險的所有控制措施（設計、程序性、技術性和組織性措施）和監測措施的有效性。CCS的綜合策略應為預防污染提供穩健有力的保證。應定期回顧並適當更新CCS，以推動持續改進。CCS的有效性應成為定期管理回顧的一部分。如果控制系統已經建立並獲得妥善管理，則這些系統可能不需要更換，但應在CCS中提及，並應了解系統之間在相關方面的相互作用。
2.4. 污染控制和為最大限度降低微生物、內毒素/熱原和微粒的污染風險所採取的步驟應包括一系列相互關聯的事件和措施。應對這些污染控制和步驟進行評估和控制，並個別和總體監測其有效性。
2.5. 制定CCS需要詳細的技術和工藝知識。潛在的污染源可歸因於微生物碎片、細胞碎片（例如熱原、內毒素）以及顆粒物（例如玻璃屑和其它可目視或不可目視的微粒）。
CCS中要考慮的要素應包括：
1）工廠和工藝的設計，包括相關的文件紀錄。
2）廠房和設備。
3）人員。
4）公用設施。
5）原料控制，包括過程控制。
6）產品容器和密封系統。
7）供應商審批，例如關鍵部件供應商，組件和一次性系統（SUS）滅菌服務及關鍵服務供應商。
8）對外包活動以及關鍵資訊在雙方之間的獲得/轉移的管理，例如：委託滅菌服務。
9）工藝風險管理。
10）工藝驗證。
11）滅菌工藝的驗證。
12）設備、公用設施和廠房的維護（包括計劃內和計劃外的維護）。
13）清潔和消毒。
14）監測系統，包括針對引入科學合理的替代方法以優化環境污染檢測的可行性評估。
15）預防機制，包括趨勢分析、詳細調查、根本原因確定、糾正和預防措施（CAPA）以及對全面調查工具的需求。
16）持續改進。
2.6. CCS應考慮污染控制的所有方面，並進行持續、定期的回顧，從而適當更新藥物質量體系。現行體系如有變更，應在實施前後評估對CCS的任何影響。
2.7. 製造商應採取所有必要的步驟和預防措施，以確保其設施內生產的產品的無菌性。不應僅依賴任何終端工藝或成品檢驗來確保無菌性或其它質量要素。
3. 製藥質量體系（PQS）
3.1. 無菌產品的生產是一項複雜的活動，需要特定的控制和措施來確保產品質量。因此，製造商的PQS應涵蓋並符合無菌產品生產的特定要求，並確保所有活動得到有效控制，從而將以無菌產品中的微生物、微粒和內毒素/熱原污染的風險降至最低。除GMP中的PQS具體要求外，無菌產品生產的PQS還應確保：
1）將有效的風險管理系統納入產品生命週期的各個方面，旨在最大限度減少微生物污染並確保所生產的無菌產品的質量。
2）製造商對所生產的產品以及對產品質量有影響的設備、工程和製造方法具備充分的知識和專業技能。
3）對程序、工藝或設備失敗進行根本原因分析，正確識別和理解產品風險，從而實施適當的糾正和預防措施（CAPA）。
4）在CCS的制定和維護中進行風險管理，以識別、評估、減少或消除（如適用）和控制污染風險。風險管理應書面化，並應包括降低風險和接受剩餘風險有關決策的理由。
5）高級管理層應對整個設施和產品生命週期的受控狀態進行有效監督。風險管理的成效應作為持續質量管理的一部分進行定期審查；此外，在變更期間、出現重大問題，以及定期產品質量回顧期間也應進行審查。
6）與無菌產品的最終處理、貯存和運輸相關的過程不應損害無菌產品的質量。應考慮的方面包括：容器完整性，污染風險，以及通過確保產品按照註冊貯存條件貯存和維護以避免降解。
7）負責無菌產品認證或放行的人員應能適當獲取生產和質量資訊，並具備無菌產品生產及其相關關鍵質量屬性方面的足夠知識和經驗，從而確保這些人員能夠辨別無菌產品是否按照註冊的質量標準和批准的工藝生產並符合質量要求。
3.2. 所有不合格情況應在批次認證或放行之前充分調查，例如無菌檢驗不通過、環境監測異常或偏離既定程序的偏差等。調查應確定不合格情況對工藝和產品質量的潛在影響，以及是否有可能影響任何其它工藝或批次。某一產品或批次納入調查範圍或排除在外的理由應予以明確說明並記錄。
4. 廠房
4.1. 無菌產品的生產應在適當的潔淨室內進行，人員應通過起到氣鎖作用的更衣室進入潔淨室。潔淨室和更衣室應保持適當的潔淨度標準，並通過適當效率的過濾器送風。控制和監測應經過科學論證，並應有效地評估潔淨室、氣鎖和傳遞窗的環境條件的狀態。
4.2. 組件準備、產品製備和灌裝的各種操作應通過潔淨室或設施中適當的技術和操作隔離措施進行，以防止混淆和污染。
4.3. 限制性進入屏障系統（RABS）或隔離裝置有利於確保所需的條件，並最大限度減少關鍵區直接人為介入措施引起的微生物污染。在CCS中應書面說明它們的使用。如要採用任何方法替代RABS或隔離裝置，應證明該替代方法的合理性。
4.4. 用於無菌產品生產的潔淨室或區分為四個等級。
A級：進行高風險操作的關鍵區域（例如，無菌生產線，灌裝區，膠塞加料盤，敞口內包裝或在初始氣流保護下進行無菌連接）。通常過情況下，這種條件是由局部氣流保護實現的，例如RABS或隔離裝置內的單向流操作台。應證明並確認整個A級區的單向流維護狀態。應通過廠房、設備、工藝和程序性設計儘量減少操作人員對A級區的直接介入（例如，沒有使用屏障和手套箱技術作為保護）。
B級：對於無菌製備和灌裝，這是A級的背景潔淨室（當A級區不是隔離裝置時）。應持續監測B級區與鄰近區域的壓差。在使用隔離裝置技術的情況下可考慮低於B級的潔淨室（參見第4.20點）。
C級和D級：在無菌灌裝的無菌產品的生產中執行較不關鍵步驟或作為隔離裝置的背景的潔淨室。也可用於最終滅菌產品的製備或灌裝。（關於最終滅菌活動的具體細節參見第8點）。
4.5. 在潔淨室和關鍵區域，所有暴露的表面應光滑、無滲漏性且無破損，以儘量減少微粒或微生物的脫落或累積。
4.6. 為了減少灰塵累積及便於清潔，不應有難以有效清潔的凹槽，因此應最大程度減少突出的窗台、擱架、櫃子和設備。門的設計也應避免不能清潔的凹槽，因此滑動門可能並不合適。
4.7. 無論是建材還是在房間內使用的物品，潔淨室選用的材料應儘量減少微粒的產生，並且可容許反覆使用清潔劑、消毒劑和殺孢子劑。
4.8. 吊頂應經過設計和密封以防止來自其上方空間的污染。
4.9. A級和B級區應禁止使用水槽和地漏。在其它潔淨室中，應在機器或水槽和地漏之間安裝空氣隔斷裝置。較低等級潔淨室的地漏應帶存水彎或水封以防止倒灌，並定期清潔、消毒和維護地漏。
4.10. 設備和物料轉入及轉出潔淨室和關鍵區域是最大的潛在污染源之一。任何有可能損害潔淨室或關鍵區潔淨度的活動都應進行評估，如果不能消除這些活動，應採取適當的控制措施。
4.11. 應通過單向流程將物料、設備和組件傳遞至A級或B級區。應盡可能將物品通過密封在牆內的雙端滅菌器（例如通過雙扉高壓滅菌器或除熱原烘箱或隧道）進行滅菌，然後再傳遞至這些區域。如果不能在物品傳遞時進行滅菌，應驗證並採用可實現不引入污染相同目的之程序（例如，使用有效的轉移消毒程序，隔離裝置的快速轉移系統或接口，或者氣態或液態物料的除菌過濾器）。應通過單獨的單向流程將物品（例如，物料、廢物、環境樣品）從A級和B級區移出。如果無法實現，應考慮按程序實現傳遞（物料進或出）時間上的分離，並採取控制措施，避免對進入潔淨區的物品造成潛在污染。
4.12. 氣鎖的設計和使用應能提供物理隔離並最大限度減少不同區域的微生物和微粒污染，物料和人員在不同級別之間的移動均應設置氣鎖。在可能的情況下，用於人員移動的氣鎖和用於物料移動的氣鎖應分隔開。如果無法實現，應考慮按程序實現移動（人員或物料）時間上的分離。氣閘應使用經過濾的空氣有效吹掃，確保潔淨室的潔淨級別得以維持。在“靜態”狀態下，氣鎖的最後階段應與目標潔淨室的潔淨級別相同（活性粒子和總微粒）。進入和離開B級區最好採用單獨的更衣室。如果無法實現，應考慮按程序實現活動（進或出）時間上的分離。當CCS表明污染的風險很高時，進入和離開生產區應各自使用單獨的更衣室。氣鎖的設計應遵循如下原則：
1）人員氣鎖：用於人員進入的潔淨級別越來越高的區域（例如從D級區到C級區到B級區）。一般而言，洗手設施應僅設置在更衣室的第一階段，且不能設置在直接進入B級區的更衣室中。
2）物料氣鎖：用於物料和設備傳遞。
（1）僅允許已列入批准清單中且在轉送程序驗證期間經過評估的物料和設備，才可以通過氣鎖或傳遞窗傳遞到A級或B級區。用於A級區的設備和物料在通過B級區傳遞時，應受到保護。任何需要轉送的未獲批准的物品應作為例外情況取得預先批准。按照製造商的CCS，實驗和記錄適當的風險評估和緩解措施，包括經質量保證批准的特定的消毒和監測程序。
（2）傳遞窗的設計應能保護較高級別的環境，例如主動供應過濾空氣進行有效風淋。
（3）將物料或設備從較低級別或未分級區域移動到較高級別潔淨區時，應進行與風險相稱的清潔和消毒，並符合CCS的規定。
4.13. 進出傳遞窗和氣鎖（物料和人員）的門不應同時打開。對於通向A級和B級區的氣鎖，應採用互鎖系統。對於通向C級和D級區的氣鎖，應至少採用視覺或聽覺報警系統。如果需要保持區域隔離，應在互鎖門的關閉和打開之間設置時間延遲，並進行驗證。
4.14. 在所有操作條件下，應向潔淨室供應經過濾的空氣以維持正壓和與較低級別潔淨環境等級相同的氣流，並應有效吹掃該區域。不同級別的相鄰房間的壓差應至少為10帕斯卡（指導值）。應特別注意關鍵區域的保護。如果需要防止某些物料（例如致病性、高毒性或放射性產品或活病毒或活細菌物料）污染時，有關送風和壓力的建議可能需要修改。修改可能包括使用正壓或負壓氣鎖防止有害物料污染周圍區域。對某些操作而言，可能需要對設施（例如，潔淨室和空調系統（HVAC））進行去污染，以及對離開潔淨區的空氣進行處理。如果防護措施要求空氣流入關鍵區域，空氣源應來自同一或更高級別的區域。
4.15. 潔淨室和區域內的氣流流型應可視化，證明空氣沒有從較低級別區域進入到較高級別區域，並且空氣不會來自不太潔淨的區域（例如地板）或經過操作人員或設備而將污染轉移到較高級別區域。在需要使用單向流的地方，應進行可視化研究以確定是否符合要求（參見4.4和4.19點）。當已灌封的產品通過一個小的出口轉移到較低級別的相鄰潔淨室時，氣流可視化研究應證明空氣不會從較低級別的潔淨室進入B級區。當空氣流動顯示出對潔淨區或關鍵區域的污染風險時，應採取糾正措施，例如設計改進。應在靜態和動態（例如模擬操作人員介入）條件下進行氣流流型研究。應保留氣流流型的錄像。應記錄空氣可視化研究的結果，並在建立設施的環境監測計劃時予以考慮。
4.16. 潔淨室之間和隔離裝置與其背景之間應安裝壓差指示器。CCS中應考慮設置點和關鍵壓差，關鍵壓差應受到持續監測和記錄。應設置警報系統，在送風失敗或壓差降低（即關鍵壓差低於設定限度）時立即指示和警告操作人員。警報信號不應在未經評估的情況下被撤銷，應有程序概述發出警報信號時應採取的措施。如果設置了警報延遲，應在CCS內進行評估和論證，其它壓差應定期監測和記錄。
4.17. 設施的設計應允許從A級和B級區外觀察生產活動（例如，通過窗戶或遠程攝像頭全方位查看這些區域和工藝過程，以便在不進入的情況下進行觀察和監督）。在設計新設施或翻新現有設施時，應考慮這一要求。
屏障技術
4.18. 隔離裝置和RABS兩種不同的技術及其相關工藝的設計，應通過將A級環境與周圍房間環境分隔以提供保護。應儘量減少工藝過程中物品進出所帶來的危害，並通過高性能轉送技術或經過驗證的系統提供支持，其能有效防止污染且適合於各自的技術。
4.19. 所用技術和工藝的設計應確保在關鍵區域維持適當的條件，從而保護操作期間暴露的產品。
1）隔離裝置：
（1）開放式隔離裝置的設計通過關鍵區域的初始氣流保護和在工藝過程中對暴露產品的單向流吹掃以確保A級條件。
（2）封閉式隔離裝置的設計通過在工藝過程中充分保護暴露產品以確保A級條件。在進行簡單操作的封閉式隔離裝置中，氣流可能不是完全單向的。然而，任何湍流不應增加暴露產品的污染風險。當生產線包含在封閉式隔離裝置中時，應通過關鍵區域的初始氣流保護和在工藝過程中對暴露產品的單向流吹掃以確保A級條件。
（3）只當有必要對產品（例如放射性藥品）進行圍堵時才可使用負壓隔離裝置，並且應採用特定的風險控制措施以避免關鍵區域受到影響。
2）RABS：
RABS的設計應通過單向流和關鍵區域初始氣流的保護以確保A級條件。應保持從關鍵區到支持性背景環境的正向氣流。
4.20. 隔離裝置或RABS的背景環境應確保將污染轉移的風險降至最低。
1）隔離裝置：
（1）開放式隔離裝置的背景環境通常應至少為C級。封閉式隔離裝置的背景環境應至少為D級。背景環境級別的決定應基於風險評估並在CCS中論證其合理性。
（2）當進行隔離裝置CCS的風險評估時，關鍵考慮因素應包括生物去污染程序、自動化程度、可能危及關鍵工藝點“初始氣流”保護的手套操作的影響、屏障或手套完整性的潛在損失的影響、使用的傳遞機制以及可能在隔離裝置進行最終生物去污染程序前需要開門進行安裝或維護活動。當發現其它工藝風險時，應考慮更高級別的背景，除非在CCS中進行了適當的論證。
（3）應在開放式隔離裝置的接口處進行氣流流型研究，以證明沒有空氣侵入。
2）RABS：
用於無菌工藝的RABS的背景環境應至少為B級，並且應進行氣流流型研究以證明在介入過程中沒有空氣侵入，包括門的開口處（如適用）。
4.21. 應證明手套系統（用於隔離裝置和RABS）的材料具有適當的機械和化學抗性。應在CCS中規定更換手套的頻率。
1）隔離裝置：
（1）對於隔離裝置，應使用經證明適合於其任務和關鍵性的方法對手套系統進行檢漏測試。應按界定的期間進行檢漏測試，一般而言，手套完整性測試至少應在每個批次或階段性生產的開始和結束時進行。根據經過驗證的階段性生產時間長度，可能需要進行額外的手套完整性測試。手套完整性監測應包括與每次使用相關的目視檢查，以及可能影響手套系統完整性的任何操作後的目視檢查。
（2）對於生產單一劑量或小批量的手動無菌工藝活動，完整性確認的頻率可基於其它標準，例如每個生產週期的開始和結束。
（3）應按界定的期間進行隔離裝置系統的完整性和檢漏測試。
2）RABS：
對於RABS，A級區使用的手套應在安裝前進行滅菌，並在每次生產活動之前，應通過經驗證的方法進行滅菌或有效生物去污染。如果在操作過程中暴露在背景環境中，應在每次暴露後使用經批准的方法完成消毒。在每次使用時目視檢查手套，並定期進行完整性測試。
4.22. 應適當規定和控制去污染的方法（清潔和生物去污染，以及適用時生物材料的滅活）。進行生物去污染步驟之前的清潔非常重要：任何殘留物可能會抑制去污染過程的有效性。還應提供證據證明使用的清潔劑和生物去污劑不會對RABS或隔離裝置內生產的產品產生不良影響。
1）對於隔離裝置
裝置內部的生物去污染過程應是自動化的、經過驗證的，應控制在規定的週期參數範圍內，並應包括適當形態的殺孢子劑（例如氣態或霧化形式）。手套應適當展開和將五指分開，以確保與殺孢子劑充分接觸。所用方法（清潔和殺孢子生物去污染）應確保隔離裝置的內部表面和關鍵區域不存在活的微生物。
2）對於RABS
殺孢子消毒應包括常規應用殺孢子劑，使用的方法應經驗證並證明能有效地覆蓋內部表面所有區域，並確保為無菌工藝提供合適的環境。
潔淨室和潔淨空氣設備的確認
4.23. 用於無菌產品生產的潔淨室和潔淨空氣設備，如單向流裝置、RABS和隔離裝置，應進行確認。每個生產操作都要求在動態條件下達到適當的環境潔淨度水平，最大程度降低所處理的產品或物料的污染風險。應維持“靜態”和“動態”下的適當潔淨度水平。
4.24. 應使用適用的技術指引對潔淨室和潔淨空氣設備進行確認。潔淨室確認（包括分級）應與動態環境監測明確區分。
4.25. 潔淨室和潔淨空氣設備的確認是評估分級的潔淨室或潔淨空氣設備的符合程度的整體過程。作為確認要求的一部分，潔淨室和潔淨空氣設備的確認應包括（在與裝置的設計和運行相關時）：
1）已安裝的過濾器系統洩漏測試及過濾器完整性測試。
2）氣流測試——體積和流速。
3）壓差測試。
4）氣流方向測試和可視化測試。
5）浮游菌和表面污染測試。
6）溫度測定測試。
7）相對濕度測試。
8）自淨測試。
9）圍堵洩漏測試。
潔淨室和潔淨空氣設備的確認可參考適用的技術指引和ISO 14644標準。
4.26. 潔淨室分級是潔淨室確認的一部分，是一種根據潔淨室或潔淨空氣設備的標準，通過測定總微粒濃度來評估空氣潔淨度水平的方法。分級活動的安排和執行應避免對工藝或產品質量產生任何影響。例如，應在模擬操作期間進行初步分級，在模擬操作或無菌工藝模擬試驗（APS）期間進行再分級。
4.27. 對於潔淨室分級，應測定等於或大於0.5μm和5μm的微粒總數。最大允許微粒濃度限度見表1。
表1：各級別允許的最大總微粒濃度
|
總粒子數最高限度≥0.5µm/m3 |
總粒子數最高限度≥5µm/m3 |
|||
|
級別 |
靜態 |
動態 |
靜態 |
動態 |
|
A |
3520 |
3520 |
未界定（1） |
未界定（1） |
|
B |
3520 |
352000 |
未界定（1） |
2930 |
|
C |
352000 |
3520000 |
2930 |
29300 |
|
D |
3520000 |
未預先確定（2） |
29300 |
未預先確定（2） |
CFU = 菌落形成單位
（1）在CCS或歷史趨勢中有說明的情況下，可以考慮包括5μm微粒的分級。
（2）對於D級區，沒有預先確定的動態限度。製造商應根據風險評估和適用的常規數據建立動態限度。
4.28. 對於潔淨室的分級，採樣點的最小數量及其位置可參見ISO14644第1部分。對於無菌工藝區及其背景環境（分別為A級和B級區），應考慮額外的採樣位置，並應評估所有關鍵操作區，例如灌裝點和容器封蓋進料斗。關鍵操作位置應通過書面的風險評估以及對該區域所進行的工藝和操作的認識作決定。
4.29. 潔淨室分級應在“靜態”和“動態”下進行。
1）“靜態”是指所有公用設施已安裝完成，包括任何正常運行的HVAC，以及主要生產設備按規定安裝但未運行，並且沒有人員在場的狀態。
2）“動態”是指潔淨室安裝完成、HVAC系統全面運行、設備已安裝並按照製造商規定的運行模式運行，並且有最大數量的操作人員在場執行或模擬日常操作的狀態。
3）應在完成操作和生產線清場或清潔活動後的“自淨期”達到表1所訂的“靜態”總微粒限度。“自淨期”（指導值小於20分鐘）應在房間確認期間確定與記錄。如遇操作中斷時，應依程序執行，以將房間恢復到已確認的潔淨狀態。
4.30. 單向流系統送風速度的合理性應在確認方案中明確論證，包括風速的測定位置。風速的設計、測定和維持應確保在工作區域（例如，在進行高風險操作的區域以及產品或組件暴露的區域）有合適的單向氣流為產品和開放組件提供保護。除非在CCS中另有科學論證，否則單向流系統應在工作區域提供0.36-0.54m/s（指導值）的均勻風速。氣流可視化研究應與風速測定相關聯。
4.31. 應釐定潔淨室的微生物污染水平作為潔淨室確認的一部分。採樣點的數量應基於書面的風險評估、房間分級、氣流可視化研究結果以及對該區域進行的工藝和操作的知識而定。各級別確認過程中的微生物污染最大限度見表2。確認包括“靜態”和“動態”兩種狀態。
表2：確認過程中允許的最大微生物污染水平
|
級別 |
空氣樣本CFU/m3 |
沉降培養皿（直徑90mm）CFU/4小時(1) |
接觸培養皿（直徑55mm）CFU/皿 |
|
A |
無生長 |
||
|
B |
10 |
5 |
5 |
|
C |
100 |
50 |
25 |
|
D |
200 |
100 |
50 |
（1）沉降培養皿應在整個操作期間暴露，並按需要或在最多4小時後更換。暴露時間應基於回收率研究，並且避免所用的培養基出現脫水乾燥。
註1：表中針對特定級別所指的所有方法均應用於確認該特定級別的區域。倘不使用表中的任一方法，又或使用替代方法，則應進行適當論證。
註2：在整份文件中使用CFU作為限度的單位。如果採用不同的或新的技術並且不以CFU的方式呈現結果，製造商應科學地論證其限度，並盡可能將其與CFU相關聯。
註3：對於人員更衣的確認，應採用表6有關接觸培養皿和五指手套的限度要求。
註4：採樣方法不應給生產操作帶來污染風險。
4.32. 潔淨室和潔淨空氣設備的再確認應按照規定的程序定期執行。再確認應至少包括以下內容：
1）潔淨室分級（總微粒濃度）。
2）終端過濾器的完整性測試。
3）氣流量測定。
4）房間之間的壓差確認。
5）風速測試（註：對於B級、C級和D級，風速測試應根據風險評估進行，並將其文件化作為CCS的一部分。然而，使用單向氣流的灌裝區（如灌裝最終滅菌產品時或A級和RABS的背景區），風速測試是必須執行。對於非單向氣流的級別，應以自淨測試代替風速測試）。
A級和B級區再確認的最長時間間隔為6個月。
C級和D級區再確認的最長時間間隔為12個月。
在為糾正不符合規定的設備或設施狀況而實施的補救措施完成後，又或設備、設施或工藝發生變更後，還應進行至少包括上述檢測的適當再確認。引致需要進行再確認的變更重要程度應透過變更管理程序予以確定。引致需要進行再確認的變更例子包括：
1）氣流干擾而影響裝置的操作。
2）潔淨室設計或HVAC系統的操作設定參數的變更。
3）影響裝置操作的特殊維護（例如更換終端過濾器）。
消毒
4.33. 潔淨室的消毒尤為重要，應根據書面計劃徹底清潔潔淨室並消毒。為確保有效消毒，在消毒前應清潔以去除表面污染物。清潔計劃應有效去除消毒劑殘留。應使用一種以上的消毒劑，確保這些消毒劑有不同作用機制及聯合使用時能有效殺滅細菌和真菌。消毒應包括定期使用殺孢子劑。應定期進行監測，以評估消毒計劃的有效性，並檢測微生物菌群類型的變化（例如，對目前使用的消毒方式產生耐受性的微生物）。
4.34. 消毒工藝應經過驗證。驗證研究應證明以特定方式使用消毒劑以及消毒劑對表面材料或代表性材料（如經論證）的適用性和有效性，並應支持製備溶液的使用有效期限。
4.35. A級和B級區使用的消毒劑和清潔劑應為無菌。如在CCS中確定，C級區和D級區使用的消毒劑亦應為無菌。當消毒劑和清潔劑由無菌產品製造商稀釋或製備時，應以防止污染的方式進行，並應監測微生物污染。稀釋液應保存在預先清潔（且在適用時已滅菌）的容器中，並且只能在規定的時間內保存。如果消毒劑和清潔劑為預製品，在對供應商資質進行適當的確認後，可以接受分析報告或符合證書的結果。
4.36. 如果潔淨室和相關表面使用薰蒸或氣相消毒（例如氣相過氧化氫），應瞭解並驗證所有薰蒸劑和分散系統的有效性。
5. 設備
5.1. 應提供關於設備設計的書面詳細說明（包括倘適用的工藝流程圖和設備儀表圖）。該說明應為構成初始確認文檔的一部分並持續更新。
5.2. 設備監測要求應在開發的初期在“用戶需求標準”中進行界定，並在確認過程中予以確認。應確認工藝和設備警報事件，並評估其趨勢。應基於警報的關鍵程度來決定警報的評估頻率（關鍵報警須立即審核）。
5.3. 設備、配件及支援服務的設計和安裝應盡可能地使其操作、維護和維修在潔淨室外進行。如果必須在潔淨室中進行維護，並且無法維持所要求的潔淨或無菌標準，則應當考慮採取預防措施，例如限制指定人員進入工作區，建立明確的工作方案和維護程序。還應考慮額外的清潔、消毒和環境監測。如果需要對設備進行滅菌，應盡可能在重新組裝完成後滅菌。
5.4. 清潔程序應進行驗證，確保其能夠：
1）去除對使用的消毒劑的有效性產生不利影響的所有殘留物或碎片。
2）在清潔過程中和消毒前盡可能減少產品的化學、微生物和微粒污染。
5.5. 對於無菌工藝，直接和間接接觸產品的部件應進行滅菌。直接接觸產品的部件是指產品通過的部件，例如灌裝針或泵。間接接觸產品的部件是指不與產品的設備部件接觸，但可能與其它滅菌表面接觸，其無菌性對整個產品的無菌性至關重要（例如膠塞貯盤和導槽等已滅菌物品，以及已滅菌組件）。
5.6. 所有設備，如滅菌器、空氣處理系統（包括空氣過濾系統）和水系統，均應進行確認、監測和計劃性維護。維護完成後，經批准後方可恢復使用。
5.7. 當要對產品無菌性至關重要的設備進行計劃外維護時，其對產品無菌性的潛在影響應予評估及記錄。
5.8. 傳送帶不得穿越A級或B級區與較低空氣潔淨度工藝區之間的隔離牆，除非該傳送帶本身是持續地滅菌（如置於滅菌隧道中）。
5.9. 粒子計數器應經確認，包括採樣管。對於管徑和彎曲半徑，應考慮製造商建議的標準。除非另有正當理由，否則管長通常不應超過1米，並且應儘量減少彎曲點。在進行潔淨度分級時，應使用配備短採樣管的便攜式粒子計數器。在單向流系統中應使用等速採樣頭。採樣頭的朝向應適當並盡可能靠近關鍵位置，以確保樣品具有代表性。
6. 公用設施
6.1. 公用設施系統所用控制措施的性質和程度應與該公用設施相關的產品質量風險相稱。應通過風險評估來確定其影響並將其文件化，以作為CCS的一部分。
6.2. 一般來說，風險較高的公用設施指的是：
1）直接接觸產品的公用設施（例如用於清洗和淋洗的水、用於滅菌的氣體和蒸汽）。
2）最終成為產品一部分的接觸物料。
3）與產品接觸的接觸面。
4）以其他方式直接影響產品者。
6.3. 公用設施的設計、安裝、確認、操作、維護和監測方式應確保該公用設施系統如預期運行。
6.4. 高風險公用設施的關鍵參數和關鍵質量屬性的結果應定期進行趨勢分析，以確保系統保持適當的性能。
6.5. 公用設施系統的安裝記錄應在該系統的整個生命週期內予以保存。此類記錄應包括現行圖則和示意圖則、建築材料列表和系統標準。重要信息通常包括以下方面：
1）管道流向、坡度、直徑和長度。
2）桶槽和容器的詳細資訊。
3）閥門、過濾器、排水設施、取樣點和使用點。
6.6. 管線、管道及其他公用設施不應設置在潔淨室內。如果不可避免，則其安裝應確保不會產生凹處、未密封的開口和難以清潔的表面。管線的安裝應允許其外表面的清潔和消毒。
水系統
6.7. 水處理設施及其輸送系統的設計、建造、安裝、調試、確認、監測和維護應防止微生物污染，並確保適當質量的可靠水源。應採取措施，最大限度降低微粒、微生物污染及增生，以及內毒素/熱原的風險（例如傾斜管道以完全排水以及避免盲管）。當系統中包含過濾器時，應特別注意對其進行監測和維護。產出的水應符合相關藥典的現行個論。
6.8. 水系統應經過確認和驗證，以維持適當的物理、化學和微生物控制水平，並考慮到季節變化的影響。
6.9. 水流在水輸送系統的管道中應保持湍流狀態，以最大限度降低微生物粘附及隨後生物膜形成的風險。應在確認過程中確定流速並進行日常監測。
6.10. 注射用水（WFI）應使用符合在確認過程中界定的質量標準的水來製備，並以最大限度地降低微生物生長風險的方式存儲和輸送（例如在70ºC以上溫度恆定循環）。WFI應透過蒸餾或等同於蒸餾的純化工藝生產。這可能包括反滲透與其他適當技術的結合，如電去離子（EDI）、超過濾或納米過濾。
6.11. 如果製藥用水及WFI儲罐配有疏水性除菌過濾器，過濾器不應成為污染的來源，並應在安裝前和使用後進行過濾器的完整性測試。應採取控制措施以防止在過濾器上形成冷凝水（例如，加熱）。
6.12. 為最大程度降低生物膜形成的風險，應按照預定的時間表對水系統進行適當的滅菌、清潔、消毒或再生，並作為超出限度或超出標準後的補救措施。使用化學品對水系統進行消毒後，應使用經驗證的程序進行淋洗或沖洗。應在消毒或再生後進行水質檢測。在水系統恢復使用之前，其化學檢驗結果應獲得批准，並且在使用該系統的水所生產的批次得到認證或放行之前，微生物（內毒素，倘適用）結果應經核實在質量標準範圍內並獲得批准。
6.13. 應對水系統定期進行化學和微生物監測，確保水質持續滿足藥典要求。警戒限度應基於初次確認數據，並根據後續再確認、日常監測和調查中獲得的數據進行定期再評估。應對持續監測數據進行回顧，以及時發現系統性能的任何不良趨勢。取樣計劃應反映CCS的要求，涵蓋所有出水口和用水點，並規定時間間隔，以確保定期獲取有代表性的水樣本用於分析。取樣計劃應基於確認數據，考慮潛在最差狀況的取樣點，並應確保每天至少包括一個用於製造過程的代表性水樣本。
6.14. 偏離警戒限度的異常情況應進行記錄和審核，包括調查確定偏離是否為單個（獨立）事件，或結果是否顯示不良趨勢或系統劣化。應對偏離行動限度的每個情況進行調查，以確定可能的根本原因以及由於使用該工藝用水對產品質量和生產工藝的任何潛在影響。
6.15. WFI系統應包括連續監測系統，例如總有機碳（TOC）和電導率，因為這些參數比離散取樣更好地指示整體系統性能。傳感器設置的位置應基於風險。
直接滅菌用蒸汽
6.16. 純蒸汽（潔淨蒸汽）產生器的原水應適當淨化。純蒸汽產生器的設計、確認和操作方式應確保產生的蒸汽的質量符合規定的化學和內毒素水平。
6.17. 作為直接滅菌劑使用的蒸汽應具有適當的質量，並且不應含有可能導致產品或設備污染的添加物。對於供應用於直接滅菌物料或產品接觸表面（例如多孔硬質高壓蒸汽滅菌器裝載）的純蒸汽的產生器，其蒸汽冷凝水應符合相關藥典的現行WFI的個論（蒸汽冷凝水不強制性要求微生物檢測）。應制定合適的取樣計劃，以確保定期獲得具代表性的樣本用於分析。樣本應能代表所使用的純蒸汽。滅菌用純蒸汽的其它質量方面應按照參數定期評估。這些參數應包括（除非另有論證）：不凝氣體、乾燥度（蒸汽乾燥度）和過熱度。
氣體和真空系統
6.18. 與產品或內包裝容器表面直接接觸的氣體應具有適當的化學、微粒和微生物質量，包括含油率和含水量等所有相關參數應予以規定，設定參數時應考慮到氣體的用途和類型，以及氣體產生系統的設計，倘適用時，應同時符合相關藥典的現行個論或產品質量的要求。
6.19. 在無菌工藝中使用的氣體應在使用點通過除菌級過濾器（標稱孔徑最大為0.22µm）過濾。如果過濾器是按產品批次使用（例如用於過濾覆蓋無菌灌裝產品的氣體）或作為產品容器的呼吸過濾器，則應對過濾器進行完整性測試，並將結果作為批次認證及放行的一部分進行審核。位於最終除菌級過濾器之後任何輸送管道或管線均應進行滅菌。當工藝中使用氣體時，應在使用點定期對氣體進行微生物監測。
6.20. 如果真空或壓力系統的回流會對產品造成潛在風險，該系統關閉時應有防止回流的機制。
加熱、冷卻和液壓系統
6.21. 液壓、加熱和冷卻系統相關的主要設備部分應盡可能位於灌裝室外。應有適當的控制措施以圍堵與系統液體相關的任何溢出或交叉污染。
6.22. 對產品造成風險的任何系統洩漏應是可檢測的（例如使用洩漏指示系統）。
7. 人員
7.1. 製造商應確保在無菌產品生產、檢驗以及該場地生產操作所用的任何特定生產技術方面具有足夠經過適當資格確認、培訓，並富有經驗的合適人員。
7.2. 潔淨室只應有最低數量的所需人員在場。應在初始確認和APS等活動期間確定、記錄及考慮潔淨室操作人員的最大數量，以確保不會影響無菌保證。
7.3. 所有人員，包括執行清潔、維護、監控以及進入潔淨室的人員，均應定期接受無菌產品正確生產相關規範的培訓及更衣確認和評估。該培訓應包括微生物學和衛生學的基本原理（特別需關注潔淨室的工作實踐）、污染控制、無菌技術和無菌產品的保護（針對進入B級潔淨室或介入A級區的操作人員）以及如果產品不能達到無菌時對患者造成的潛在安全影響。培訓水平應基於人員職能以及工作區域的關鍵程度。
7.4. 進入A級和B級區的人員應接受無菌更衣和無菌行為的培訓。應通過評估和至少每年定期再評估來確認無菌更衣程序的遵循性，並應包括目檢和微生物評估，監測位置包括戴手套的手指、前臂、胸部和頭罩（面罩及額頭）（預期限度參見9.30點）。應僅限已通過更衣評估並參與過成功的APS的適當資質人員，可不受監督進入正在或即將進行無菌操作的A級和B級區。
7.5. 未經資格確認的人員不應進入操作中的B級潔淨室或A級區。如果在例外情況下需要進入，製造商應制定書面程序，概述未經資質確認的人員被帶入B級區和A級區的流程。在未經資質確認人員的活動期間，應由製造商批准的人員對其進行監督，並應評估這些活動對該區域潔淨度的影響。這些人員的進入應按照PQS進行評估和記錄。
7.6. 應設有關於取消人員在潔淨室工作資格或取消人員不受監督進入潔淨室資格的系統，基於的依據包括持續評估或識別該人員監測計劃的不良趨勢或參與的APS失敗。一旦取消資格，應完成再培訓和再次資質確認後方可允許該操作人員進一步參與無菌操作。對於進入B級潔淨室或執行A級區介入的操作人員，再次資質確認應包括參與過一次成功的APS。
7.7. 高標準的個人衛生和清潔對於防止過度散發脫落物或增加引入微生物污染的風險至關重要。應當指示參與無菌產品生產的人員報告可能導致脫落數量或類型異常的污染物的任何特定健康狀況或疾病，從而排除他們進入潔淨室。有關可能引入不適當微生物危害的人員的健康狀況和擬採取的措施，應由指定的合資格人員決定，並在程序中加以說明。
7.8. 參與過非當前生產過程使用的人體或動物組織物料加工處理或微生物培養、又或任何可能對質量造成不良影響的活動（例如微生物污染）的人員，除非已遵循明確界定及有效的去污染及進入潔淨區的程序，並對活動進行記錄，否則不應進入潔淨區。
7.9. 不應允許將手錶、化妝品、珠寶首飾、移動電話及其它非必需物品帶入潔淨區。由製造商提供的僅用於潔淨室的電子設備（例如移動電話和平板電腦），倘經過適當設計，符合與其使用處潔淨級別的清潔和消毒要求，則可以接受。CCS中應涵蓋這些設備的使用和消毒。
7.10. 潔淨室更衣和洗手應遵循相應書面程序，其設計應旨在最大限度減少潔淨服污染或減少污染物帶入潔淨區。
7.11. 工作服及其質量應符合工藝和工作區的級別。穿著工作服的方式應能保護產品免受污染。當選擇的工作服類型需要為操作人員提供保護時，其也不應損害對產品的污染保護。在更衣前後，均應目視檢查工作服的清潔度和完整性。離開潔淨室後也應立刻檢查工作服的完整性。對於已滅菌的工作服和護目鏡，應特別注意確保它們已經過滅菌處理及在規定的保持時間內。並且已目視檢查包裝確保在使用前是完整的。可重複使用的工作服（包括護目鏡）應在發現破損時更換，又或以確認研究中確定的頻率更換。工作服的確認應考慮到所有必要的工作服測試要求，包括僅通過目視檢查可能無法發現的工作服破損情況。
7.12. 選擇的工作服應能限制由於操作人員的移動而散發脫落物。
7.13. 各潔淨級別通常要求的著裝說明如下：
1）B級（包括進入或介入A級區）：在更衣前應穿著在無滅菌服內的專用服裝（參見7.14點）。穿上已滅菌的潔淨工作服時，應戴上經適當滅菌且無粉的橡膠或塑膠手套。無菌頭罩應包裹所有頭髮（以及面部毛髮），倘其與工作服其它部分分開，則應塞入工作服的衣領內。應佩戴無菌面罩和無菌眼罩（例如護目鏡），覆蓋和包裹所有面部皮膚，防止面部液滴和微粒發散。應穿經適當滅菌的鞋類（例如高筒套靴），褲腿管應塞入套靴內。在穿工作服時佩戴的無菌手套之外再佩戴另一副無菌手套，並將衣服袖口塞入外層手套內。防護服應最大限度減少纖維或微粒的脫落，並能保留身體散發的微粒。應在工作服確認中評估潔淨服的微粒脫落和微粒保留效率。選擇適當的潔淨服的包裝和折疊方式，使操作人員能在不接觸服裝外表面的情況下穿上工作服，並防止工作服接觸地板。
2）C級：應遮蓋頭髮、面部及口部鬍鬚。應穿手腕處可收緊的高領連體服或分體式工作服，並穿經適當消毒的鞋或鞋套。這類服裝應盡可能減少纖維和微粒的脫落。
3）D級：應遮蓋頭髮、面部及口部鬍鬚。應穿普通的防護服和經適當消毒的鞋子或鞋套。應採取適當措施，以避免潔淨區外的污染引入本區。
4）在C級區和D執行CCS界定的存在污染風險的活動時，可能需要額外的工作服，包括手套和口罩。
7.14. 潔淨室更衣應在適當潔淨級別的更衣室進行，以確保維持工作服的潔淨度。不得將包括襪子在內的廠外衣著（個人內衣除外）帶入直接通往B級和C級區的更衣室。在進入B級和C級的更衣室之前，應穿著覆蓋整個手臂和腿部的連體工作服或分體式工作服，以及覆蓋腳部的工作襪。工作服和工作襪不應對更衣區或者工藝帶來污染風險。
7.15. 每位操作人員在每次進入B級或A級區時，都應更換合適尺寸及經滅菌的潔淨防護服裝（包括眼罩和面罩）。經滅菌的工作服在一個輪班期間內，更換前的最長穿戴時間應作為工作服裝確認的一部分予以界定。
7.16. 操作過程中應定期消毒手套。如果工作服和手套損壞並存在任何產品污染風險，應立即更換。
7.17. 可重複使用的潔淨區工作服應在與生產操作充分隔離的洗衣設施中透過經確認的程序進行清潔，確保工作服不會在重複洗衣過程中損壞或被纖維或微粒污染。洗衣設施不應引入污染或交叉污染風險。處理和使用工作服不當可能會損壞纖維，並可能增加微粒脫落的風險。清洗後和包裝前，應目視檢查工作服的損壞情況和清潔程度。應評估並確定工作服的管理流程，並以此作為工作服確認計劃的一部分，其中應包含最大洗衣和滅菌週期的次數。
7.18. 潔淨區中對生產過程不重要的活動應保持在最低限度，特別是在無菌操作進行時。人員移動應緩慢、受控有序，以避免由於過度活動導致的微粒和微生物的過量脫落。執行無菌操作的操作人員應全程遵循無菌操作技術，以防止氣流的變化，從而將較低質量的空氣引入關鍵區域。應限制鄰接關鍵區的移動，以及應避免單向流（初始氣流）通路的阻塞。應考慮將氣流可視化研究的回顧作為培訓計劃的一部分。
8. 生產和具體生產技術
最終滅菌產品
8.1. 組件和物料的製備應至少在D級潔淨室中進行，以降低微生物、內毒素/熱原和微粒污染的風險，使產品適於滅菌。當產品的微生物污染風險比較高或異常時（例如，產品會促進微生物的生長、產品在灌裝前需等待很長時間、或者產品主要不在密閉容器中加工），則應至少在C級環境中進行製備。軟膏劑、霜劑、混懸劑和乳劑應至少在C級環境下進行製備，然後最終滅菌。
8.2. 內包裝容器和組件應使用經驗證的工藝進行清潔，以確保微粒、內毒素/熱原和生物負載污染得到適當控制。
8.3. 最終滅菌產品的灌裝應至少在C級環境中進行。
8.4. 當CCS確認環境對產品污染的風險比較大時，例如灌裝操作慢，容器口徑寬或密封前須暴露數秒以上之時間，則產品應在至少C級背景的A級下灌封。
8.5. 待包裝溶液的加工應包括在可能的情況下使用微生物截留過濾器的過濾步驟，以在灌裝入最終產品容器之前降低生物負載水平和微粒，並且配製和灌裝之間應規定最長允許時間。
8.6. 表3給出了各級區內操作的示例。
表3：最終滅菌產品的製備和加工的操作及潔淨級別示例
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A級 |
- 高污染風險產品的灌裝。 |
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C級 |
- 高污染風險溶液的製備。 |
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- 產品的灌裝。 |
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D級 |
- 灌裝前溶液及組件的製備。 |
無菌製備和加工
8.7. 無菌工藝應被明確界定。無菌工藝相關風險以及任何相關要求應被識別、評估並適當控制。場所的CCS應明確界定這些控制的可接受標準、監測要求、以及其有效性審核。應描述並執行控制這些風險的方法和程序。可接受的殘留風險應被正式記錄。
8.8. 在無菌環境的準備過程中、在所有工藝階段（包括待包裝產品滅菌之前和之後的階段）、以及直至產品封裝入最終容器，都應按照場所的CCS採取預防措施，以最大限度減少微生物、內毒素/熱原和微粒污染。在潔淨室應盡可能減少存在容易產生微粒和纖維的物料。
8.9. 在可能的情況下，應考慮採用RABS、隔離裝置等系統，減少對A級區的關鍵介入，並將污染風險降至最低。也可考慮以機器人和工藝自動化來消除直接的人為關鍵介入（例如乾熱隧道、自動裝載凍乾機、在線滅菌）。
8.10. 各級環境下執行的操作的示例見表4。
表4：無菌製備及加工的操作及潔淨級別示例
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A級 |
- 灌裝設備的無菌組配。 |
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B級 |
- 作為支持A級的背景（當不在隔離裝置中時）。 |
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C級 |
- 待過濾藥液的製備，包括取樣和調配。 |
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D級 |
- 設備清潔。 |
8.11. 對於最終配方無法過濾的無菌產品，應考慮：
1）所有與產品和組件接觸的設備應在使用前進行滅菌。
2）所有原料或中間產品應滅菌並以無菌操作方式添加。
3）待分裝的溶液或中間產品應滅菌。
8.12. 與產品直接或間接接觸的已滅菌設備、組件和輔助用品的拆包、組裝和準備，應被視為無菌工藝過程，並在具備B級背景的A級區內執行。無菌產品的灌裝線組裝和灌裝應被視為無菌工藝過程，並在具備B級背景的A級區內執行。當使用隔離裝置時，背景應符合4.20點的規定。
8.13. 如果產品及其組件暴露於環境下，且產品不會進行後續過濾（通過除菌級過濾器）或最終滅菌時，無菌產品如軟膏劑、霜劑、混懸劑和乳劑的製備和灌裝應在具備B級背景的A級區內進行。如果採用隔離裝置或RABS，其環境應符合4.20點的規定。
8.14. 無菌連接應在具備B級背景的A級區內進行，除非隨後經線上滅菌或使用內建無菌連接裝置，從而最大程度地降低來自周圍環境的潛在污染。內建無菌連接裝置的設計應降低污染風險。倘採用隔離裝置，其環境應符合4.20點的規定。無菌連接應進行適當評估並確認其有效性。有關內建無菌連接裝置的要求，參見第8.129和8.130點。
8.15. 應透過工程設計方案儘量減少無菌操作（包括非內建無菌連接裝置），例如將設備預先組裝並滅菌。當可行時，與產品接觸的管道和設備應盡可能預先組裝並在線滅菌。
8.16. 應制定經核准的清單，列出生產過程中可能發生並經過允許和確認的介入措施，包括固有性措施和糾正性措施（參見9.34點）。應謹慎設計介入措施，確保有效降低環境、工藝和產品的污染風險。設計介入措施時應考量對氣流、關鍵表面和產品的任何影響。應盡可能使用工程解決方案，儘量減少操作人員在介入過程中的動作。應時刻遵守無菌技術，包括適當使用無菌的工具進行操作。對於列出固有性和糾正性介入措施類型以及如何執行這些介入措施的程序，應首先通過風險管理和APS進行評估，並保持更新。未經確認的介入措施應僅在特殊情況下使用，並適當考慮與介入措施相關的風險並經質量部門批准。所實施的介入措施的細節應經過風險評估、記錄，並根據生產商的PQS進行全面調查。質量部門應徹底評估所有未經確認的介入措施，並在批次處理過程中予以考量。
8.17. 介入和停工應記錄在批記錄中。每次生產線的停工或介入都應在批紀錄中充分記錄，包括相關的時間、事件持續時間和參與的操作人員（見9.34點）。
8.18. 無菌製備和加工每個方面的持續時間應儘量縮短，並且應限制在經界定及驗證的最長時間內，包括：
1）設備、組件和容器清潔、乾燥和滅菌之間的保持時間。
2）已滅菌設備、組件和容器在使用前和灌裝或組裝期間的保持時間。
3）已去污環境（例如RABS或隔離裝置）在使用前的保持時間。
4）從產品製備開始到滅菌或通過除菌過濾器過濾（如適用），再到無菌充填過程結束的時間間隔。基於產品的成分和規定的儲存方法，每種產品都應界定最長允許時間間隔。
5）已滅菌產品在灌裝前的保持時間。
6）無菌工藝時間。
7）灌裝時間。
8.19. 無菌操作（包括APS）應由具備無菌工藝專業知識的人員（獨立於無菌操作）定期觀察，核實操作的正確性，包括操作人員在潔淨室內的行為，並在發現不當操作時予以糾正，有關紀錄應予以保存。
無菌產品的最終處理
8.20. 敞口的內包裝容器應置於A級環境中，並具有適用於相關技術的適當背景，如4.20點所述（對於半壓塞的西林瓶或預填充注射器，參見8.126點）。
8.21. 最終容器應通過經適當驗證的方法密封。
8.22. 當最終容器通過熔融密封時，例如吹灌封（BFS）、成型-灌裝-密封（FFS）、小容量注射劑和大容量注射劑的袋子、玻璃或塑料安瓿瓶，應評估、確定影響密封完整性的關鍵參數和變量，並在操作過程中進行有效控制和監測。熔封的玻璃安瓿瓶、BFS單元和小容量容器（≤100ml）應使用經驗證的方法進行100%完整性測試。對於熔封的大容量容器（>100ml），在經過科學論證並基於證明現有工藝一致性的數據，以及在高水平的工藝控制情況下，減少取樣可能是可以接受的。目視檢測並不被視為是可接受的完整性測試方法。
8.23. 使用熔融密封以外方式密封的產品樣品應使用經驗證的方法進行取樣及檢查其完整性。完整性檢查的頻率應基於所使用容器和密封系統的知識和經驗。應使用經科學論證的取樣計劃。樣品量應基於供貨商確認、包裝組件質量標準和工藝知識等資訊。
8.24. 真空下密封的容器應在批認證及放行前的一般適當預定時間後，以及在貨架期內測試其真空的維持情況。
8.25. 容器密封完整性驗證應考慮任何可能對容器完整性產生負面影響的運輸或裝運要求（例如減壓或極端溫度）。
8.26. 如果軋蓋設備會產生大量微粒，則應採取措施防止微粒污染，例如將設備放置在單獨的工作間內，並配備適當的抽氣裝置。
8.27. 無菌灌裝產品的西林瓶軋蓋可使用經滅菌的瓶蓋進行無菌操作，或在無菌工藝區外進行潔淨操作。採用後一種方法時，西林瓶應受到A級條件的保護直至離開無菌工藝區，之後加塞的西林瓶應用A級送風保護直至瓶蓋壓合。A級送風的背景環境應至少滿足D級要求。如果軋蓋為手動操作，則應在A級條件下進行，可在經適當設計的隔離裝置中或在B級背景環境下的A級區域內。
8.28. 當無菌灌裝的無菌產品的軋蓋作為潔淨工藝在A級送風保護下進行時，應在軋蓋前移除膠塞有漏塞或置放離位的西林瓶。應有經適當確認的自動化方法檢測膠塞高度。
8.29. 如果軋蓋操作台需要人為介入，應使用適當的技術和組織性措施來防止人員直接接觸西林瓶並最大程度減少污染。RABS和隔離裝置可能有助於確保所需的條件。
8.30. 應逐個檢查所有灌裝後的注射產品容器是否存在外來污染物或其它缺陷。在確認過程中，根據風險和歷史知識確定缺陷分類和關鍵程度。需要考慮的因素包括缺陷對患者和給藥途徑的潛在影響。應對不同的缺陷類型進行分類，並分析批次表現。當批次的缺陷數量異於該工藝日常生產的缺陷數量時（基於常規和趨勢數據），應進行調查。應建立並維護缺陷資料庫，錄入所有已知類型的缺陷，並將其應用到生產和質量保證人員的培訓中。初始檢查合格的容器於後續的取樣和檢查過程中，不應發現關鍵缺陷。隨後發現的任何關鍵缺陷都應發起調查，因為它表明初始檢查過程可能失敗。
8.31. 當採用人工檢查方法時，應在具適當且受控的照明和環境條件下進行。檢速率應經適當控制和確認。執行檢查的操作人員應至少每年接受一次目視檢查資質確認（如果佩戴眼鏡的員工，在接受資質確認時也應佩戴矯正鏡片）。資質確認應使用來自製造商缺陷資料庫的適當樣品組，並考慮最差狀況（例如檢查時間、由傳送帶系統傳送產品給操作人員的產線速度、容器尺寸及疲勞程度），並且應包括對視力檢查的考量。應儘量避免操作人員的分心，並應在檢查時經常進行適當的休息。
8.32. 當採用自動化檢查方法時，應對檢查程序進行驗證，以證明可以檢出已知缺陷（可能影響產品質量或安全性的缺陷），並且自動化檢查方法應等同於或優於人工檢查方法。應在設備啟動之前以及在整個批次中定期使用代表性缺陷樣品挑戰設備的性能。
8.33. 應記錄檢查結果，並對缺陷類型和數量進行趨勢分析。還應根據統計學原則對各種缺陷類型的不合格率進行趨勢分析。當發現不良趨勢時，應評估對市場上產品的影響以作為調查的一部分。
滅菌
8.34. 在可行的情況下，製成品應使用經驗證且受控的滅菌工藝進行最終滅菌，因為這種滅菌工藝比經驗證且受控的除菌過濾工藝及/或無菌工藝提供更高的無菌保證程度。當產品不可能最終滅菌時，應考慮使用無菌工藝後的最終熱處理，並結合無菌工藝以提高無菌保證程度。
8.35. 滅菌用設備、其設計及位置擺放、以及滅菌週期/程式的選擇應基於科學原則和能證明滅菌工藝可重複性、可靠性的數據。應界定所有參數，並對關鍵參數進行控制、監測和記錄。
8.36. 所有滅菌工藝均應經過驗證。驗證研究應考慮產品成分、儲存條件以及從待滅菌產品或物料的準備到其滅菌之間的最長時間。在採用任何滅菌工藝之前，應驗證其對產品和設備的適用性，以及每種裝載模式的所有部位每次均能達到預期滅菌效果的效能，驗證應主要通過物理測量，及在適當情況下配搭生物指示劑。為有效滅菌，產品全部及設備與部件的表面都應受到必要的處理，且相關程序的設計應確保達到此目的。
8.37. 若採用的滅菌方法未納入現行版本的藥典，或用於非單純水溶液的產品時，則需要特別注意。在可行情況下，加熱滅菌是首選方法。
8.38. 應為所有滅菌工藝建立經驗證的裝載模式，並且各裝載模式應定期進行再驗證。最大裝載和最小裝載也應視為裝載驗證策略的一部分。
8.39. 應根據風險且按照預定的時間間隔審核和確認滅菌工藝的有效性。加熱滅菌週期應以最差狀況的裝載模式至少定期每年一次再驗證。其它裝載模式應以CCS中論證的頻率進行驗證。
8.40. 應對所有滅菌工藝建立常規運行參數（例如物理參數和裝載模式）並依照執行。
8.41. 應有適當機制以偵測不符合驗證參數的滅菌週期。應對任何失敗的滅菌操作或偏離經驗證工藝的滅菌操作（例如加熱週期較長或較短）進行調查。
8.42. 在適當位置放置合適的生物指示劑可作為支持滅菌工藝驗證的附加方法，應按照生產商的說明儲存和使用生物指示劑。使用生物指示劑支持驗證或監測滅菌工藝（例如環氧乙烷滅菌）時，對每一個滅菌週期應進行陽性對照檢測。如果使用生物指示劑，應採取嚴格的預防措施以避免將微生物污染轉移至生產或其它檢測過程中。不應僅靠生物指示劑結果推翻其它關鍵參數和工藝設計要素。
8.43. 生物指示劑的可靠性很重要。應對供應商進行資格確認，以及對運輸和儲存條件進行控制，以避免影響生物指示劑質量。使用新批次的生物指示劑前，應確認該批次指示劑的微生物種群、純度和鑑別。對於其它關鍵參數（例如D值或Z值），通常可以使用由合格供應商提供的批次證明書。
8.44. 應有明確的方法以區分未滅菌和已滅菌的產品、設備和組件。用於承載產品、其它設備或組件的設備，例如籃子或托盤，應清晰地標明（或以電子方式追蹤）產品名稱、批號及滅菌狀態。在適當的情況下，可以使用如高壓滅菌指示膠帶或輻照滅菌指示劑以標示某批次（或亞批物料、組件或設備）是否已經過滅菌處理，但這些指示劑僅顯示已經歷滅菌處理，並不代表產品處於無菌狀態或已達到要求的無菌保證水平。
8.45. 每次滅菌應有紀錄。每個滅菌週期應具有唯一的標識碼。紀錄的符合性應作為批認證或放行程序的一部分進行審核和批准。
8.46. 需要時，物料、設備和組件應以適用於特定材質的經驗證的方法進行滅菌。滅菌後應採取適當的保護措施，防止再次污染。如果滅菌後的物品未在滅菌後立即使用，則應採用適當密封的包裝儲存，並遵從設定的最長保持時間。在合理情況下，如果組件被包裝在多層無菌包裝中，且無菌包裝的完整性和構造允許操作人員在將其轉移至A級時便於消毒（例如，使用多層無菌包裝，每次從較低級別區轉移至較高級別區時去除一層包裝），則這樣包裝的組件不需要存放在潔淨室中。如果以密封包裝進行密閉保護，則包裝作業應在滅菌前進行。
8.47. 如果物料、設備、組件和輔助用品在密封包裝中滅菌，然後轉入A級區，則應使用經驗證的適當方法（例如氣鎖或傳遞窗），並同時對密封包裝的外表面進行消毒，還應考慮使用快速轉移接口技術。應證明這些方法能夠有效控制A級和B級區的潛在污染風險。同樣，應證明消毒方法能夠將包裝上的任何污染有效減少至進入A級和B級區的可接受水平。
8.48. 如果物料、設備、組件和輔助物品在密封包裝或容器中滅菌，包裝應經過確認能最大限度減少微粒、微生物、內毒素/熱原或化學污染的風險，並與所選滅菌方法兼容。包裝密封工藝應經過驗證。驗證應考慮無菌保護屏障系統的完整性、滅菌前的最長保持時間以及被滅菌物品的最長保存期。應在使用前檢查每種已滅菌物品的無菌保護屏障系統的完整性。
8.49. 對於非直接或間接與產品接觸，並且是無菌工藝所必需但不能滅菌的物料、設備、組件和輔助物品，應有有效且經驗證的消毒和轉移程序。這些物品一經消毒，應加以保護以防止再次污染。這些物品以及代表潛在污染途徑的其它因素應包含在環境監測計劃中。
加熱滅菌
8.50. 應使用具有適當準確度和精確度的設備，以電子或紙本方式記錄每個加熱週期滅菌週期。系統的控制和監測儀器中應有保障措施或冗餘配置，以檢測不符合驗證參數要求的週期，並中止該週期或判定該週期失敗（例如，通過使用雙重控制或雙探頭連接到獨立控制和監測系統）。
8.51. 用於控制和記錄的溫度探頭的位置應在驗證過程中確定，並根據系統設計進行選擇，以正確記錄和反映常規週期條件。驗證研究的設計應證明系統控制和記錄探頭位置的適用性，並應包括在驗證過程中使用位於同一位置的獨立監測探頭以確認這些探頭的功能和位置。
8.52. 在開始計算滅菌時間之前，整個負載應達到要求的溫度。對於在負載內使用參照探頭控制的滅菌週期，應特別注意，負載探頭溫度在週期開始前應控制在規定的溫度範圍內。
8.53. 在加熱滅菌週期的高溫階段結束後，應採取預防措施防止已滅菌負載在冷卻階段被污染。與產品或已滅菌物料接觸的任何冷卻液體或氣體均應經過滅菌。
8.54. 在批准以參數放行的情況下，應有穩健的系統應用於產品生命週期驗證和生產工藝的日常監測。該系統應予以定期回顧。
濕熱滅菌
8.55. 濕熱滅菌可以利用蒸汽（直接或間接接觸）實現，也可以包括其它系統，如超熱水系統（噴淋或浸泡週期）可用於可能被其它週期設計損壞的容器（例如吹灌封容器、塑料袋）。
8.56. 除密封容器中的產品外，待滅菌的物品應是乾燥的，並用能排氣和允許蒸汽穿透且能防止滅菌後再受污染的保護屏障系統進行包裝。從滅菌器中取出時，所有裝載的物品應是乾燥的。負載乾燥度應通過目檢確認，作為滅菌工藝驗收的一部分。
8.57. 對於多孔物品滅菌週期（硬質物品），應監測及記錄滅菌過程的時間、溫度和壓力。每個已滅菌物品從高壓滅菌器中取出時，應檢查是否有損壞、包裝材料完整性及濕氣。任何不符合預期的物品均應移出生產區並進行調查。
8.58. 對於能夠進行預真空滅菌週期的高壓滅菌器，應在整個滅菌期間記錄腔室排水口的溫度。在適當的情況下，也可以使用負載探頭，但控制系統應保持與負載驗證相關聯。對於在線蒸汽滅菌系統，在整個滅菌期間應記錄適當的冷凝水排放點的溫度。
8.59. 多孔週期的驗證應包括計算平衡時間、暴露時間、壓力與溫度的相關性、以及暴露期間的最小/最大溫度範圍。液體週期的驗證應包括溫度，時間和F0值。關鍵操作參數應符合規定的限度（包括適當的容許偏差），並作為滅菌驗證和常規週期可接受標準的一部分予以確認。
8.60. 當真空階段是週期的一部分，或系統在滅菌後返回到低於滅菌器周圍環境的壓力時，滅菌器應定期（通常為每週）進行洩漏測試。
8.61. 當滅菌工藝包括空氣移除時（例如多孔高壓滅菌器負載、凍乾機箱體凍乾）時，應在滅菌前和滅菌過程中充分保證去除空氣。對於高壓滅菌器，應包括空氣移除測試週期（通常每天進行）或使用空氣探測器系統。待滅菌的負載設計應支持有效的空氣移除及利於排水，以防止冷凝水的積聚。
8.62. 應通過適當的週期設計和控制（例如設置正確的壓力、加熱和冷卻速率以及負載模式），防止最終滅菌的軟質容器（例如採用吹灌封或者成型-灌裝-密封技術生產的容器）的變形和損壞。
8.63. 當採用在線蒸汽滅菌系統進行滅菌時（例如對於固定管道系統、容器和凍乾機箱體），系統應經過適當的設計和驗證，確保系統的所有部分都經過了必要的處理。在日常使用中應在適當位置監測系統的溫度、壓力和時間，確保所有區域都經過有效和可重複的滅菌。首次和日常驗證中應證明這些位置具有代表性，並且與升溫最慢的位置相關。經過在線蒸汽滅菌的系統，應保持其完整性，並且根據具體的操作需要，帶有正壓保護，或在使用前配備除菌排氣過濾器。
8.64. 在使用超熱水作為傳熱介質的液體負載週期中，熱水應持續地到達所有要求的接觸點。首次確認研究應包括整個負載的溫度分佈。應對設備進行日常檢查以確保噴嘴（噴入水的地方）沒有堵塞，排水管中沒有碎屑。
8.65. 超熱水高壓滅菌器中液體負載的滅菌驗證應包括整個負載的溫度分佈以及熱穿透和重現性研究。負載的所有部分應均勻加熱並在特定的時間內達到要求的溫度。常規溫度監測探頭應與確認過程中確定的最差狀況位置相關聯。
乾熱滅菌
8.66. 乾熱滅菌利用高溫空氣或氣體對產品或物品進行滅菌。乾熱滅菌特別適用於以熱力去除難以消除的耐熱污染物，如內毒素/熱原，以及通常用於無菌灌裝組件的準備。在設定限度內進行常規操作時，產品、組件或設備所暴露的時間和溫度的組合應當能夠產生充分且可重現的致死水平和內毒素/熱原滅活或去除水平。該工藝可以在烘箱或連續隧道工藝過程中進行（例如用於玻璃容器的滅菌和除熱原）。
8.67. 乾熱滅菌或除熱原隧道烘箱的配置應能保持適當的壓差以及氣流，確保氣流保護A級滅菌區的完整性和性能。應設定及監察空氣壓差曲線，任何偏離設定限度的情況應予以適當的調查。應評估任何氣流變化的影響，以確保維持加熱曲線。提供給隧道的所有空氣應通過至少一個HEPA過濾器，並應至少每半年檢測一次，以證明空氣過濾器的完整性。與經滅菌組件接觸的任何隧道烘箱部件應進行適當的滅菌或消毒。在驗證或日常操作中應考慮的關鍵工藝參數包括：
1）傳送帶速度或在滅菌區的滯留時間。
2）溫度-最低溫度和最高溫度。
3）物料或物品的熱滲透。
4）熱分佈和均勻性。
5）通過與熱分佈和熱滲透研究相關的空氣壓差曲線確定的氣流。
8.68. 當使用熱處理作為任何組件或產品接觸設備或物料的除熱原工藝的一部分時，應進行驗證研究以證明該工藝能提供合適的Fh值，並使內毒素濃度至少降低3個對數值。當達到這一標準時，不需要額外證明在這些情況下的滅菌效果。
8.69. 在驗證中應使用加有內毒素的容器，並通過全面的物料平衡對容器進行謹慎管理。容器應能代表正常生產的物料（涉及包裝材料的組成、孔隙率、尺寸、額定容量），還應證明內毒素的定量值和回收率。
8.70. 乾熱烘箱通常用於對內包裝組件、原輔料或原料藥進行滅菌或除熱原，但也可用於其它工藝過程。除非能保持包裝的完整性，否則在整個滅菌和滅菌後放置過程中，乾熱烘箱應保持相對於較低級別潔淨區的正壓。所有進入烘箱的空氣應通過HEPA過濾器。在確認或日常操作中考慮的關鍵工藝參數應包括：
1）溫度。
2）暴露期間或時間。
3）腔室壓力（用於維持過壓）。
4）風速。
5）烘箱內的空氣品質。
6）物料或物品的熱穿透（冷點）。
7）熱分佈或均勻性。
8）待滅菌或除熱原物品的裝載模式和配置，包括最小裝載和最大裝載量。
輻照滅菌
8.71. 輻照滅菌主要用於對熱敏感物料和產品的滅菌。紫外線照射不是可接受的滅菌方法。
8.72. 驗證程序應確保已考慮產品密度和包裝變化的影響。
環氧乙烷滅菌
8.73. 此方法僅在無其它可行方法時使用。在工藝驗證期間，應證明環氧乙烷對產品沒有損害效果，並證明脫氣條件和時間足夠將任何殘留的環氧乙烷（EO）氣體和反應產物減少至該產品或物料界定的可接受限度內。
8.74. 氣體和微生物細胞之間的直接接觸是必要的，應採取預防措施以避免存在可能被包裹在晶體或乾燥蛋白質等物質中的微生物。包裝材料的性質、孔隙率和數量會顯著影響滅菌工藝。
8.75. 在暴露於氣體之前，應使物料與工藝所需的濕度和溫度達到平衡。當使用蒸汽調節負載的滅菌條件時，蒸汽應具有適當的質量。在滅菌前達到該狀態所需的時間，應依相對需求加以權衡，以縮減至最短。
8.76. 每個滅菌週期應使用合適的生物指示劑進行監測，將適當數量的測試單元分佈於整個負載中的特定位置，這些位置在驗證中已被證明是最差狀況的位置。
8.77. 滅菌工藝驗證和日常監測應考慮的關鍵工藝參數包括：
1）EO氣體濃度。
2）壓力。
3）EO氣體的使用量。
4）相對濕度。
5）溫度。
6）暴露時間。
8.78. 滅菌後應對負載進行空氣通氣，使EO氣體或其反應產物從包裝產品中釋放出來，並達到預定水平。通氣可以在滅菌器內或單獨的通氣艙或通氣室內進行。通氣階段應作為整體EO滅菌工藝驗證的一部分進行驗證。
非最終滅菌產品的除菌過濾
8.79. 如果產品不能在最終容器中滅菌，溶液或液體應通過除菌過濾器（過濾最大孔徑為0.22µm，經過適當驗證可獲得無菌濾液）進行滅菌，並隨後無菌灌裝到預先滅菌的容器中。所用過濾器的選擇應確保其與產品相容並與其上市許可的描述相符（參見第8.135點）。
8.80. 在生產工藝過程中，可在多個點使用合適的減少生物負載的預過濾器或除菌級過濾器，以確保液體在經過最終除菌過濾器之前生物負載處於較低且受控的水平。由於除菌過濾工藝相比於其它滅菌工藝具有潛在的額外風險，因此，通過盡可能靠近灌裝點的無菌除菌級過濾器進行額外過濾應視為整體CCS的一部分。
8.81. 過濾系統組件的選擇及其在過濾系統內的相互連接和佈置，包括預過濾器，應基於產品的關鍵質量屬性，並經過論證和記錄。過濾系統應最大限度地減少纖維和微粒的產生，不會導致或促成不可接受的雜質水平，或具有以其他方式改變產品質量和效能的特性。同樣地，過濾器的特性應與流體相容，不會受到待過濾產品的不利影響。應對產品成分的吸附和過濾器成分的萃出或浸出作出評估（參見8.135點）。
8.82. 過濾系統的設計應：
1）允許在經驗證的工藝參數內操作。
2）保持濾液的無菌性。
3）最大程度地減少最終除菌級過濾器和產品最終灌裝之間所需的無菌連接數量。
4）允許在必要時進行清潔程序。
5）允許在必要時進行滅菌程序，包括在線滅菌。
6）允許在必要時在過濾之前和之後對0.22µm最終除菌級過濾器進行在線完整性測試，最好為密閉系統；應選擇在線完整性測試方法，以避免對產品質量產生任何不良影響。
8.83. 液體的除菌過濾應按照相關藥典要求進行驗證。驗證可以根據產品的不同含量或差異進行分組，但應基於風險因素（例如產品及條件）。分組的理由應經過論證並文件化。
8.84. 在過濾器驗證過程中，應盡可能使用待過濾產品進行除菌級過濾器的細菌截留測試。如果待過濾產品不適合用於細菌截留試驗，應選用合適的替代產品進行測試並論證其合理性。應論證用於細菌截留試驗的挑戰微生物的合理性。
8.85. 在驗證過程中考慮並建立的過濾參數應包括：
1）用於過濾器完整性測試的潤濕液應是基於過濾器製造商的建議的潤濕液或待過濾液體。應建立適當的完整性測試標準值。
2）如果使用產品之外的其他液體沖洗系統或進行在線完整性測試，應採取適當措施以避免對產品質量產生任何有害影響。
需考慮的過濾工藝條件包括：
1）液體預過濾留置時間和對生物負載的影響。
2）必要時使用液體預處理過濾器。
3）最長過濾時間或過濾器與液體接觸的總時間。
4）最大操作壓力。
5）流速。
6）最大過濾體積。
7）溫度。
8）過濾已知體積的待包裝溶液所需時間以及過濾器兩端的壓差。
8.86. 應實施常規工藝控制以確保符合經驗證的過濾參數。關鍵工藝參數的結果應包含在批紀錄中，包括過濾已知體積的待包裝溶液所需的最短時間和過濾器兩端的壓差。生產過程中與關鍵參數的任何顯著差異應予記錄並調查。
8.87. 無菌過濾器組件的完整性應在使用前通過完整性測試（使用前滅菌後完整性測試，PUPSIT）進行核實，以檢查由於過濾器使用前準備造成的損壞和完整性損失。用於液體除菌的除菌級過濾器，應在使用後進行非破壞性完整性測試，然後再將濾器從外殼中取出。完整性測試過程應經過驗證，測試結果應與驗證過程中確定的過濾器的微生物截留能力相關聯。使用的測試實例包括起泡點法、擴散流法、水侵入法或壓力保持測試。由於工藝限制（例如過濾非常少量的溶液），通常認為PUPSIT並不總能在滅菌後進行。在這些情況下，可以採取替代方法，前提是已經進行了全面的風險評估，並且通過採取適當的控制來降低非完整性過濾系統的風險，從而達致合規性。風險評估中要考慮的要點應包括：
1）對過濾除菌工藝的深入瞭解和控制，以確保最大程度降低損壞過濾器的可能性。
2）對供應鏈的深入瞭解和控制，包括：
（1）受委託的滅菌廠；
（2）明確的運輸機制；
（3）無菌過濾器的包裝，以防止在運輸和儲存過程中損壞過濾器。
3）對工藝的深入瞭解，例如：
（1）特定產品類型，包括微粒物負荷量以及是否存在影響過濾器完整性數值的任何風險，例如改變完整性測試值的可能性，從而防止在使用後過濾器完整性測試中檢測出損壞的過濾器；
（2）在最終除菌級過濾器之前通過預過濾和處理步驟，以在除菌過濾前去除微粒物負荷量並使產品變澄清。
8.88. 關鍵無菌氣體和空氣的排氣過濾器（與產品的無菌性直接相關）的完整性應在使用後通過測試核實，且過濾器應保留在過濾器組件或殼體中。
8.89. 非關鍵空氣或氣體的排氣過濾器的完整性應以適當的時間間隔進行確認和記錄。如果氣體過濾器使用時間較長，應在安裝時和更換之前進行完整性測試。應基於風險規定最長使用時間並進行監測（例如考慮最大使用次數和允許的熱處理或滅菌週期次數，倘適用）。
8.90. 對於氣體過濾，應避免過濾器或過濾設備遭受意外受潮或潤濕。
8.91. 如果除菌過濾工藝已作為多個過濾器組成的單個系統經過驗證，能保證特定液體的無菌性，則該過濾系統被認為是單個滅菌單元，系統內的所有過濾器在使用後應通過完整性測試。
8.92. 對於冗餘過濾系統（存在第二個冗餘除菌級過濾器作為備用過濾器，但滅菌工藝驗證時僅使用一個過濾器），應進行主除菌級過濾器的使用後完整性測試，如果證明該過濾器是完整的，則不需要對冗餘（備用）過濾器進行使用後完整性測試。但如果主過濾器的使用後完整性測試失敗，應對二級（冗餘）過濾器進行使用後完整性測試，同時進行調查和風險評估，確定導致主過濾器測試失敗的原因。
8.93. 生物負載樣品應取自待包裝產品，並在最終除菌過濾前即時取樣。如果配備了冗餘過濾裝置，應在第一個過濾器之前進行取樣。取樣系統的設計不得引入污染。
8.94. 液體除菌級過濾器應在單一批次操作完成後丟棄，同一個過濾器不應連續使用超過一個工作日，除非此類使用經過驗證。
8.95. 如果產品的階段性生產在CCS中經過適當論證和驗證，過濾器使用人員應：
1）評估並記錄與特定液體除菌過濾工藝中過濾器的使用時間相關的風險。
2）執行有效的驗證和確認研究並進行記錄，以證明特定液體和特定除菌過濾工藝中過濾器的使用時間不會影響最終除菌級過濾器的性能或濾液質量。
3）記錄經驗證的過濾器最長使用時間，並採取控制措施以確保過濾器的使用不會超出了經過驗證的最長持續時間，並保存這些控制措施的紀錄。
4）採取控制措施以確保被液體或清潔劑殘留物污染的過濾器，或以任何其他方式被認為有缺陷的過濾器不會被使用。
成型-灌裝-密封（FFS）
8.96. 用於最終滅菌產品的FFS設備的條件應符合本附錄第8.3和8.4點的環境要求。無菌生產中使用的FFS設備的條件應符合本附錄第8.10點的環境要求。
8.97. 在組件製造、供應及處理過程中，應通過適當的控制將FFS工藝中使用的包裝膜的污染降至最低。由於包裝膜的關鍵性，應實施程序以確保提供的包裝膜符合設定的規格並且具有適當的質量，包括材料的厚度和強度、微生物和微粒污染、完整性和印刷圖文（倘相關）。應在PQS中設定和控制包裝膜和相關組件的取樣頻率、生物負載以及內毒素/熱原水平（倘適用），並在CCS中予以考慮。
8.98. 應特別注意了解和評估設備的操作，包括安裝、灌裝、密封和切割工藝，以便對關鍵工藝參數進行適當的了解、驗證、控制和監測。
8.99. 任何與產品接觸的氣體（例如用於給容器充氣或用作覆蓋產品的氣體）應在盡可能靠近使用點的位置進行適當過濾。所用氣體的質量和氣體過濾系統的有效性應按照第6.18和6.19點進行定期確認。
8.100. 在FFS確認過程中識別的控制措施應與CCS保持一致。應考慮的方面包括：
1）確定關鍵區的邊界。
2）環境控制和監測，包括設備及其所在的背景區。
3）人員更衣要求。
4）產品灌裝線和過濾系統的完整性測試（倘相關）。
5）批次或灌裝階段的持續時間。
6）對包裝膜的控制，包括對包裝膜的去污染或滅菌的任何要求。
7）必要時對設備進行在線清潔和在線滅菌。
8）設備操作、設置和警報管理（倘相關）。
8.101. FFS的關鍵工藝參數應在設備確認過程中確定，並應包括：
1）根據經驗證的參數進行統一的包裝尺寸和裁切設置。
2）經驗證的成型溫度（包括預熱和冷卻）、成型時間和壓力的設置、維護和監測（倘相關）。
3）經驗證的封口溫度、整個封口的封口溫度均勻性、封口時間和壓力的設置、維護和監測（倘相關）。
4）環境和產品溫度。
5）批次特定的包裝密封強度和均勻性檢測。
6）設置正確的灌裝量、速度和均一性。
7）任何額外印刷（批號編碼）、印花或凹刻的設置，以確保單元完整性不受影響。
8）已灌裝容器完整性測試的方法和參數（參見第8.22點）。
8.102. 生產過程中應採用適當的程序以確認、監測和記錄FFS關鍵工藝參數和設備運行情況。
8.103. 操作程序應描述如何檢測和糾正成型和密封問題。應記錄和調查不合格單元或密封問題。
8.104. 應根據風險建立適當的維護程序，並包括對單元密封有效性至關重要的工具的維護和檢查計劃。對發現任何表明存在潛在產品質量問題的事項均應記錄並進行調查。
吹灌封
8.105. 用於生產最終滅菌產品的吹灌封設備應至少安裝在D級環境中。灌裝點的條件應符合第8.3和8.4點的環境要求。
8.106. 無菌工藝所用的BFS：
1）對於用於無菌灌裝的往復式設備，型坯對環境是開放的，因此進行型坯擠出、吹塑和密封的關鍵區域應符合A級條件。應對灌裝環境進行設計和維護，以在靜態和動態下均符合A級條件的活性粒子和總微粒限度。
2）對於用於無菌灌裝的旋轉式設備，型坯通常在成型後就成為密閉環境，型坯內灌裝環境的設計和維護應在靜態和動態下均符合A級條件的活性粒子和總微粒限度。
3）如果使用A/B級工作服，設備應至少安裝在C級環境中。在C級區穿著A/B級工作服的操作人員的微生物監測應按照風險管理原則進行，並應考慮操作人員所從事的活動以確定適用的限值和監測頻率。
8.107. 由於聚合物在操作過程中的擠出及切割會產生微粒，以及BFS設備關鍵灌裝區的尺寸限制，因此不預期對BFS設備的總微粒進行動態監測，但應有數據證明設備的設計可確保灌裝工藝環境的關鍵區域在動態下符合A級條件。
8.108. BFS工藝的活性粒子環境監測應基於風險，並按照本附錄第9點進行設計。應對包括設備組裝在內的關鍵操作全過程進行動態活性粒子監測。對於旋轉式BFS設備，可能無法監測關鍵灌裝區域。
8.109. 環境控制和監測計劃應考慮BFS工藝產生的活動部件和複雜的氣流路徑，以及工藝的高熱輸出的影響（例如通過使用氣流可視化研究或其它等同研究）。環境監測計劃還應考慮諸如空氣過濾器配置、空氣過濾器完整性、冷卻系統完整性（參見第6.21點）、設備設計和確認等因素。
8.110. 在成型容器的擠出、成型或密封過程中，接觸容器關鍵表面的空氣或其它氣體應進行適當的過濾。所用氣體的質量和氣體過濾系統的有效性應按照第6.18和6.19點進行定期確認。
8.111. 聚合物顆粒儲存、取樣和分配系統應通過適當的設計、控制和維護，防止聚合物顆粒被微粒和微生物污染。
8.112. 應瞭解和驗證擠出系統為成型容器提供適當的無菌保證的能力。聚合物原料的取樣頻率、生物負載以及內毒素/熱原水平（倘適用）應在PQS中界定和控制，並在CCS中加以考慮。
8.113. 應在灌裝程序中清晰界定和描述要求停止灌裝或擠出、模塑成型和密封，以及必要時灌裝機再滅菌的介入措施，並包括在APS中（倘相關時）（參見第9.34、9.35和9.36點）。
8.114. BFS確認過程中確定的控制措施應與廠方的CCS保持一致。應考慮的方面包括：
1）確定關鍵區的界線。
2）設備及其所在背景的環境控制和監測。
3）人員更衣要求。
4）倘相關時，產品灌裝線和過濾系統的完整性測試。
5）批次或灌裝階段的持續時間。
6）聚合物顆粒的控制，包括分配系統和關鍵擠出溫度。
7）必要時對設備進行在線清潔和在線滅菌。
8）倘相關時，設備操作、設置和警報管理。
8.115. BFS的關鍵工藝參數應在設備確認過程中確定，包括：
1）產品管道和灌裝針（芯棒）的在線清潔和在線滅菌。
2）擠出參數的設置、維護和監測，包括溫度、速度和型坯厚度的擠出喉部的設置。
3）模具溫度的設置、維護和監測，包括產品穩定性所需的冷卻速率。
4）添加到成型單元中的輔助組件的準備和滅菌，例如瓶蓋。
5）倘相關時，關鍵之擠出區、轉移區和灌裝區的環境控制、清潔、滅菌和監測。
6）對特定批次的容器關鍵點進行包裝壁厚度測試。
7）達致正確的灌裝量、速度和均一性的設置。
8）任何額外印刷（批號編碼）、印花或凹刻的設置，以確保單元完整性和質量不受影響。
9）所有已灌裝容器100%完整性測試的方法和參數（參見第8.22點）。
10）用於去除已灌裝單元周圍的廢塑料（去除毛邊）的切割機或衝壓機的設置。
8.116. 生產過程中應採用適當的程序來確認、監測和記錄BFS關鍵工藝參數和設備運行情況。
8.117. 操作程序應描述如何檢測和糾正涉及吹塑、成型和密封的問題。應記錄和調查不合格單元或涉及密封的問題。
8.118. 如果BFS工藝包括向成型容器添加組件（例如向LVP瓶添加瓶蓋），這些組件應適當去污並使用清潔、受控的工藝添加到工藝過程中。
1）對於無菌工藝，應在A級條件下添加組件，並使用預滅菌的組件以確保關鍵表面的無菌性。
2）對於最終滅菌產品，最終滅菌工藝的驗證應確保組件和成型容器之間的所有關鍵產品路徑的無菌性，包括滅菌過程中未潤濕的區域。
3）應建立並驗證測試程序，以確保組件和成型容器的有效密封。
8.119. 應根據風險建立適當的維護程序，並包括對單元密封、完整性和無菌性至關重要的維護和檢查計劃。
8.120. 用於成型容器的模具被認為是關鍵設備，任何對模具的變更或修改均應導致對成品容器的完整性進行評估，並在評估表明的情況下，應有驗證支持。發現任何存在潛在產品質量問題的事項均應記錄並進行調查。
凍乾
8.121. 冷凍乾燥是一個非常關鍵的工藝步驟，所有影響產品或物料無菌性的活動均應被認為是對已滅菌產品的無菌工藝的延伸。凍乾設備及其工藝應經過設計以確保在凍乾過程中保持產品或物料的無菌性，防止在產品灌裝到完成凍乾過程之間的微生物或微粒污染。所有在線控制措施應在廠方的CCS中確定。
8.122. 凍乾機和相關設備（例如托盤、西林瓶支撐環）的滅菌應經過驗證，應在APS期間適當挑戰滅菌週期與使用之間的保持時間（參見第9.33點）。應在維護或清潔後進行重新滅菌。應保護已滅菌的凍乾機及相關設備不受污染。
8.123. 凍乾機和相關產品的轉移、裝載或卸載區域應經過設計，盡可能減少操作人員的介入。凍乾機滅菌的頻率應根據設計和使用過程中與系統污染相關的風險來確定。沒有應用屏障技術隔離的手動裝載或卸載的凍乾機應在每次裝載前進行滅菌。對於通過自動化系統裝載和卸除或由密閉的屏障系統保護的凍乾機，應對滅菌頻率進行論證並作為CCS的一部分記錄在案。
8.124. 滅菌後和凍乾過程中應保持凍乾機的完整性。用於維持凍乾機完整性的過濾器應在每次使用系統前進行滅菌，其完整性測試結果應作為批次認證及放行的一部分。應記錄凍乾機艙室的真空及檢漏測試的頻率，允許滲入凍乾機的最大空氣量應予規定，並在每個週期開始時進行檢查。
8.125. 應定期檢查凍乾托盤以確保其沒有變形或損壞。
8.126. 裝載（及卸載，在凍乾物料未密封且暴露的情況下）的設計要點包括：
1）應規定凍乾機內的裝載方式，並形成文件。
2）將半封閉容器轉移到凍乾機時，應始終在A級條件下進行，並以最大程度減少操作人員直接介入的方式處理。應使用如傳送帶系統或便攜式轉移系統（例如潔淨空氣傳輸車，便攜式單向流工作台）等技術，以確保用於轉移部分密閉容器的系統的潔淨度得以維持。又或，在經過驗證的情況下，在A級密封且在B級區時不再重新打開的托盤可用於保護半壓塞的西林瓶（例如適當密封的箱子）。
3）轉移裝置和裝載區的通風不應對氣流模式造成不良影響。
4）未密封的容器（例如半壓塞的西林瓶）應保持在A級條件下，並且通常應通過物理屏障技術或任何其它適用措施與操作人員隔開。
5）倘在凍乾機打開前，產品或物料處於非密封或半壓塞狀態，則產品移出凍乾機後隨後的操作應維持在A級環境下。
6）凍乾機裝載和卸載過程中使用的器具（例如托盤、袋子、定位裝置、鑲子）應為無菌狀態。
密閉系統
8.127. 密閉系統的使用可降低鄰近環境中微生物、微粒和化學污染的風險。密閉系統應始終設計為減少人工操作的需要以及由此帶來的風險。
8.128. 確保無菌工藝中密閉系統的所有產品接觸表面的無菌性至關重要。無菌工藝中任何密閉系統的設計和選擇均應確保能維持無菌性。在最終除菌級過濾器之後，無菌設備（例如管線或管道系統）與已滅菌產品通路的連接應設計成無菌連接（例如通過內建無菌連接裝置）。
8.129. 應採取適當的措施確保無菌連接所用組件的完整性。應在CCS中確定並記錄實現方式。如果存在影響產品無菌性風險時，應考慮適當的系統完整性測試。供貨商評價應包括收集整理與可能導致系統喪失無菌性的潛在失效模式的相關數據。
8.130. 密閉系統所處的環境應基於其設計和所採取的工藝。對於無菌工藝，如果存在可能損害系統完整性的任何風險，應將系統放置在A級區。如果能證明系統每次使用時都保持完整性（例如通過壓力測試和監測），則可以將其放置在較低分級區域的環境中。應徹底評估分級區域之間的任何轉移（參見第4.10點）。如果需開啟密閉系統（例如半成品生產線的維護），則應在適合於物料的分級區域內進行（例如最終滅菌工藝的C級，或無菌工藝的A級）或進行進一步清潔和消毒（如為無菌工藝則應滅菌）。
一次性系統（SUS）
8.131. 一次性系統（SUS）是指在無菌產品生產中運用以代替可重複使用設備的技術。SUS可以是單獨的組件，也可以由多個組件組成，如袋子、過濾器、管線、連接器、閥門、儲瓶及傳感器等。一次性系統應設計為減少對人為操作的需求以及人工介入的複雜性。
8.132. 有一些與SUS有關的特定風險，應作為CCS的一部分予以評估。這些風險包括：
1）產品與產品接觸表面之間的相互作用（例如吸附，或可浸出物及可萃取物）。
2）與固定的可重複使用的系統相比的脆弱性。
3）增加的手動操作（包括系統的檢查和處理）和連接的數量及複雜性。
4）裝配的複雜性。
5）除菌級過濾器的使用前後完整性測試的性能（參見第8.87點）。
6）存在孔洞和洩漏的風險。
7）打開外包裝時損害系統的可能性。
8）微粒污染風險。
8.133. SUS的滅菌工藝應經過驗證，證明對系統性能無不良影響。
8.134. 一次性系統，包括滅菌，供應商的評估對於這些系統的選擇和使用至關重要。對於無菌SUS，無菌保證確認應作為供應商資質確認的一部分，並且在接收時應檢查每個單元的滅菌證據。
8.135. 應在工藝條件下評估產品與產品接觸表面的吸附性和反應性。
8.136. 應評估SUS的可萃取物和可浸出物的概況，以及對產品質量的任何影響，特別是當系統由聚合物材料製成時。應針對每個組件評估可萃取物概況數據的適用性。對於被認為具有高度可浸出物風險的組件，包括那些可能吸收工藝物料的組件或有較長的物料接觸時間的組件，應考慮對其可浸出物的概況研究進行評估，包括安全性問題。如果採用模擬工藝條件，應準確反映實際工藝條件並基於科學依據。
8.137. SUS的設計應能在整個工藝的預期操作條件下保持完整性。倘在日常加工或運輸過程可能出現暴露於極端條件下（例如冷凍及解凍過程），則須注意一次性組件的結構完整性。這應包括確認內建無菌連接裝置（熱密封和機械密封）在這些條件下保持完整。
8.138. 應對SUS建立並實施驗收標準，驗收標準應與產品和工藝的風險或關鍵性相適應。接收時，應對每件SUS進行檢查，以確保其按照已批准的質量標準生產、供應和交付。應在使用前對外包裝（例如外包裝盒、產品袋的外觀）和標籤印刷進行目檢，並審核所附文件（例如合格證書和滅菌證明），並形成文件紀錄。
8.139. SUS的關鍵人工處理操作，如裝配和連接，應該採取適當的控制措施，並在APS中確認。
9. 環境與工藝監測
總則
9.1. 場所的環境與工藝監測計劃構成整體CCS的一部分，用於監測有關最大限度降低微生物和微粒污染風險的控制措施。需要注意的是，監測系統的每個要素（活性粒子、非活性粒子和APS）的可靠性在單獨考量時都是有限的，不應單獨視為達到無菌的指標。當綜合考慮時，這些結果有助於確認監測系統的設計、驗證和操作的可靠性。
9.2. 該計劃通常包括以下內容：
1）環境監測——總粒子數。
2）環境和人員監測-活性粒子。
3）溫度、相對濕度和其它特定性質。
4）APS（僅用於無菌生產的產品）。
9.3. 來自這些系統的信息應用於日常批次認證及放行、以及用於工藝回顧或調查期間的定期評估。這適用於最終滅菌和無菌工藝，但其影響的嚴重程度可能因產品和工藝類型的不同而異。
環境與工藝監測
9.4. 應制訂環境監測計劃，並形成文件。環境監測計劃的目的在於：
1）保證潔淨室和潔淨空氣設備依設計和法例要求，持續提供適當空氣潔淨度的環境。
2）有效地檢測偏離環境限度的情況，以發起調查和產品質量風險評估。
應進行風險評估以建立全面的環境監測計劃，如取樣位置、監測頻率、監測方法和培養條件（如時間、溫度及需氧或厭氧條件）。
這些風險評估的開展應基於對工藝輸入和最終產品、設施、設備、特定工藝和步驟的關鍵性、所涉及的操作、常規監測數據、確認期間獲得的監測數據的詳細知識，以及對環境中分離的典型微生物菌群的知識。
風險評估應包括確定關鍵監測位置，這些位置在加工過程中倘出現微生物可能會對產品質量產生影響（例如A級無菌工藝區以及與A級區直接交界的B級區）。還應包括對空氣可視化研究等其他信息的考慮。這些風險評估應定期回顧，以確認場所環境監測計劃的有效性。監測計劃應在趨勢分析和廠方的CCS中予以考慮。
9.5. 潔淨室、潔淨空氣設備和人員的常規監測應在“動態”下進行，並涵蓋工藝的所有關鍵階段，包括設備組裝。
9.6. 溫度和相對濕度等其他項目應控制在符合產品、工藝及人員要求的範圍內，並支持所界定的潔淨標準得以維持（例如A級或B級）。
9.7. 對於A級區的監測應能證明在關鍵操作中無菌工藝條件得以維持。監測位置應為對無菌設備表面、容器、密封件和產品造成最高污染風險的位置。監測位置的選擇以及取樣裝置的方向和定位應合理，並適合從關鍵區域獲取可靠的數據。
9.8. 採樣方法不應給生產操作帶來污染風險。
9.9. 應對活性粒子和總微粒監測的結果設置適當的警戒限度和行動限度。最大粒子總數行動限度見表5，最大活性粒子行動限度見表6。然而，基於數據趨勢分析、工藝性質或按照CCS中的判斷，可以採用更嚴格的行動限度。應根據潔淨室確認測試的結果設定活性粒子和總微粒警戒限度，並基於持續的趨勢數據予以定期回顧。
9.10. 應設定A級（僅總粒子數）、B級、C級和D級的警戒限度，以便檢測並處理不良趨勢（例如顯示環境控制效果劣化的數個事件或個別事件）。
9.11. 監測程序應訂明趨勢分析方法。趨勢分析應包括：
1）偏離行動限度及警戒限度的次數增加。
2）連續偏離警戒限度。
3）可能由共同原因引起的獨立的，但有規律的偏離行動限度的事件（例如總是在計劃性預防維護後出現的單次偏離）。
4）微生物菌群類型和數量的變化以及主要特定微生物的變化。應特別注意採集到的、可能顯示潔淨度失控或劣化的微生物、或難以控制的微生物，如可形成孢子的微生物和黴菌。
9.12. 動態下C級和D級潔淨室的監測應基於確認期間收集的數據和常規監測數據，以便進行有效的趨勢分析。警戒限度和行動限度的要求將取決於所執行操作的性質。行動限度可能比表5和表6更為嚴格。
9.13. 如果超出行動限度，操作程序應規定進行評估及跟進，包括調查及糾正行動以避免環境進一步劣化。如果超出警戒限度，操作程序應規定進行根本原因調查、對產品潛在影響性的評估（包括在監測和報告之間生產的批次）、以及糾正和預防措施的要求。
環境監測：總粒子數
9.14. 應建立總粒子數監測計劃，以獲取數據用於評估潛在污染風險，以及確保無菌操作環境維持在經確認的狀態。
9.15. 各級別區空氣懸浮顆粒濃度環境監測限度見表5。
表5：監測最大允許的總粒子濃度。
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級別 |
≥0.5μm/m3的粒子總數的最大限度（每立方米） |
≥5μm/m3的粒子總數的最大限度（每立方米） |
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|
靜態 |
動態 |
靜態 |
動態 |
|
|
A |
3 520 |
3 520 |
29 |
29 |
|
B |
3 520 |
352 000 |
29 |
2 930 |
|
C |
352 000 |
3 520 000 |
2 930 |
29 300 |
|
D |
3 520 000 |
未預先確定（1） |
29 300 |
未預先確定（1） |
（1）對於D級，動態限度沒有預先確定。製造商應根據風險評估和倘適用的常規數據建立動態限度。
註1：操作完成後，在無人狀態下經過確認期間確定的、短時間的“自淨期”（指導值少於20分鐘）後應達到表格中“靜態”下的粒子數限度（參見第4.29點）。
註2：由於電子噪聲、雜散光、偶合漏失等原因，A級區的粒子計數值偶爾會很大（特別是≥5μm的微粒），可被認為是計數錯誤。但是，連續或定期的低水平計數可能表明存在污染事件，應進行調查。此類事件可能表明房間送風過濾系統開始失效、設備故障、機器組裝和日常操作中不當行為的信號。
9.16. 對於A級區，粒子監測應在關鍵操作的全過程中進行，包括設備組裝。
9.17. 對A級區應持續監測（≥0.5µm及≥5µm的微粒）並採用合適的採樣流速（每分鐘至少28升），以便檢測所有介入、短暫突發事件和任何系統劣化情況。系統應經常地將每個單獨樣品的結果與警戒限度和行動限度關聯起來，該頻率應能足以識別任何潛在的偏移並及時做出回應。如果超出警戒限度，應觸發警報。程序應界定針對警報所採取的措施，包括考慮額外的微生物監測。
9.18. 建議對B級區使用類似的系統，採樣頻率可以降低。B級區的監測頻率和樣品量應合適，以便監測程序能夠檢測任何的污染水平升高和系統劣化程度。如果超出警戒限度，應觸發報警。
9.19. 監測系統的選擇應考慮生產操作中使用的可能導致生物、化學或放射性危害的物料所帶來的任何風險（例如涉及活微生物的物料，粉末物料或放射性物料）。
9.20. 對於所涉工藝產生的污染物，並且可能會損壞粒子計數器或造成危害（例如活微生物、粉末和輻射危害）的情況，所採用的監測頻率和策略應確保暴露於風險前後的環境級別。應考慮增加活性粒子監測以確保對工藝的全面監測。此外，應對模擬操作進行監測。模擬操作應按適當的間隔進行，其方法應在CCS中予以界定。
9.21. 使用自動化系統監測時，採樣量通常取決於系統的採樣速率。採樣量不需要與潔淨室和潔淨空氣設備的正式分級所用的採樣量相同。採樣量的合理性應經過論證。
環境和人員監測：活性粒子
9.22. 當進行無菌操作時，應經常地採用如沉降培養皿、定量空氣採樣、手套、潔淨服和表面採樣（例如棉簽擦拭和接觸培養皿）等的組合方法進行微生物監測。所使用的採樣方法的合理性應在CCS中進行論證，並證明不會對A級和B級的氣流模式造成不利影響。在操作結束後應對潔淨室和設備表面進行監測。
9.23. 未進行正常生產操作的潔淨室（例如消毒後、生產開始前、批生產完成時和停產結束後）以及未使用的相關房間，也應進行活性粒子監測，以檢測可能影響潔淨室內控制的潛在污染事件。如果發生污染事件，可增加額外的採樣位置以核實糾正措施（例如清潔和消毒）的有效性。
9.24. 在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝（無菌安裝）和關鍵操作，應當對A級區進行連續的空氣活性粒子監測（例如空氣採樣或沉降培養皿）。對於B級區潔淨室，應基於對無菌工藝的影響風險，考慮類似的方式。監測方式應能檢測及捕獲所有介入、短暫突發事件和任何系統劣化情況，以警示可引致的任何風險。
9.25. 風險評估應根據所執行的活動以及與關鍵區域的接近程度，對人員監測的位置、類型和頻率進行評估。監測應包括在工藝過程中定期對人員進行監測採樣。人員監測採樣應以不影響工藝過程的方式進行。對於人員監測，應特別關注對人員在參與關鍵介入操作後（至少包括手套，但可能需要監測適用於工藝的潔淨服區域）以及每次離開B級潔淨室時（手套和潔淨服）進行監測採樣。如果在關鍵介入操作後進行了手套監測，則應在繼續操作之前更換外層手套。如果在關鍵介入操作後需要進行潔淨服監測，則應在潔淨室繼續操作之前更換潔淨服。
9.26. 應對A級和B級區的人員進行微生物監測。當操作屬手動操作時（例如無菌配製或灌裝），風險的增加應加強對潔淨服微生物監測，並在CCS中進行論證。
9.27. 如果是由生產人員進行常規監測，應由質量部門進行定期監督（參見第8.19點）。
9.28. 製造商應考慮採用合適的替代監測系統（例如快速方法），以加速檢測微生物污染問題並降低對產品的風險。在通過驗證證明對已建立的方法具有等效性或優越性後，可以採用這些快速或自動微生物監測方法。
9.29. 應充分瞭解採樣方法和所使用的設備，並應制訂程序以便正確操作和解讀所得結果。應有所選用採樣方法的回收效率的支持性數據。
9.30. 表6列出了活性粒子污染的行動限度
表6：活性粒子污染的最大行動限度
|
級別 |
空氣樣本CFU/m3 |
沉降培養皿（直徑90mm）CFU/4小時（1） |
接觸培養皿（直徑55mm）CFU/皿（2） |
手套印（包括雙手的各5個手指）CFU/隻 |
|
A級 |
無生長（3） |
|||
|
B級 |
10 |
5 |
5 |
5 |
|
C級 |
100 |
50 |
25 |
--- |
|
D級 |
200 |
100 |
50 |
--- |
CFU = 菌落形成單位
（1）沉降培養皿應在操作期間（包括設備安裝）暴露在A級和B級區，並在最多4小時後按要求更換（暴露時間應基於驗證，包括回收研究，且不應對所用培養基的適用性產生任何負面影響）。對於C級和D級區，暴露時間（最多4小時）和頻率應基於質量風險管理（QRM）。單個沉降培養皿的暴露時間可以少於4小時。
（2）接觸培養皿限度適用於A級和B級區內的設備、房間和潔淨服表面。C級和D級區通常不需要進行常規工作服監測，具體取決於該區域的功能。
（3）應注意，A級區如有任何長菌情況都應進行調查。
註1：應注意，上表中列出的監測方法類型為示例，可以使用其他方法，只要這些方法能滿足相同目的，為產品可能被污染的整個關鍵工藝過程提供信息（例如無菌生產線組裝、無菌工藝、灌裝和凍乾機上料）。
註2：在整個文件中使用CFU表示限度單位。如果採用不同的或新的技術並且結果不以CFU的方式呈現時，製造商應科學地論證被應用的限度的合理性，並盡可能將其與CFU相關聯。
9.31. 在A級和B級區檢出的微生物，應將其鑒定到種，並應評估此類微生物對產品質量（每個相關批次）和整體受控狀態的潛在影響。還應考慮對C級和D級區檢出的微生物（例如超出行動限度或警戒限度）、分離出可能表明潔淨度失控或劣化的微生物、又或難以控制的微生物（例如可形成孢子的微生物和黴菌）進行鑒定，並以適當頻率更新對這些區域中典型菌群的認知。
無菌工藝模擬（APS）
9.32. 無菌工藝控制有效性的定期確認應包括使用無菌營養培養基和產品替代品的APS（又稱培養基灌裝）。APS不應被視為驗證無菌工藝或無菌工藝各層面的主要手段。無菌工藝的有效性應通過工藝設計、對藥物質量體系和工藝控制的遵守、培訓、和監測數據的評估來確定。合適的營養培養基和替代品的選擇應基於其模擬產品於無菌工藝中具有對無菌性構成風險的物理特性的能力。如果工藝操作可能間接影響被引入的任何微生物污染的活性（例如無菌生產的半固體、粉末、固體物料、微球、脂質體以及產品被冷卻或加熱或凍乾的其他劑型），應開發盡可能代表該操作的替代程序。如果在APS的某些部分使用緩衝液等替代品，則其不應抑制任何潛在污染物的生長。
9.33. APS應盡可能模擬日常無菌生產工藝，並包括所有關鍵生產步驟，具體如下：
1）APS應評估從工藝所用物料的滅菌和去污染後到容器密封之間進行的所有無菌操作。
2）對於不可過濾的劑型，所有額外的無菌步驟應經過評估。
3）當無菌生產在惰性氣體中進行時，除非有意模擬厭氧條件，否則在工藝模擬中應使用空氣代替惰性氣體。
4）對於需要添加無菌粉末的工藝，應使用可接受的替代品，並將其置於被評估工藝所用相同容器中。
5）應避免分別對獨立單元操作進行模擬（例如涉及無菌粉末的乾燥、混合、粉碎和細分的工藝）。如要進行單獨模擬，應有書面依據支持，並確保所有單獨模擬的總和持續全面地涵蓋整個工藝。
6）凍乾產品的工藝模擬程序應代表整個無菌工藝鏈，包括在特定的、有文件紀錄的、且經過論證代表最差狀況的操作參數的條件下進行的灌裝、轉移、裝載、在凍乾艙室停留的代表性時長、卸載和密封。
7）除可能影響污染物的存活性或復甦外，凍乾工藝模擬應模擬工藝的所有層面。例如應避免溶液沸騰或凍結。在確定APS設計時要考慮的因素包括：
（1）使用空氣代替氮氣或其它工藝氣體打破真空；
（2）重現凍乾機滅菌與其使用之間的最長時間間隔；
（3）重現過濾和凍乾之間的最長時間；
（4）量化最差條件，例如裝載托盤的最大載量，重現凍乾艙室開放於環境的最長裝載時間。
9.34. APS應考慮在正常生產以及最差狀況下已知會發生的各種無菌操作和介入，並考慮以下事項：
1）代表常規工藝的固有性和糾正性介入應以與常規無菌工藝類似的方式和頻率進行。
2）APS中的介入的內容和頻率應基於經對產品無菌性造成風險的評估。
9.35. APS不應該用於證明那些造成不必要污染風險行為的正當性。
9.36. 在制定APS計劃時，應考慮：
1）確定最差狀況，並涵蓋相關變數，例如容器尺寸和生產線速度以及它們對工藝的影響。評估的結果應證明所選擇的變數的合理性。
2）確定用於驗證的容器或密封件組合的代表性尺寸。當工藝等效性經科學證明合理時，可考慮採用括號法或矩陣法對相同容器或密封件組合的不同產品進行驗證。
3）無菌產品和設備在無菌工藝中暴露的最長允許保持時間。
4）每個容器灌裝的體積應足以確保培養基接觸到所有可能直接污染無菌產品的設備和組件表面。使用的體積應能保證有足夠的頂部空間，以支持潛在微生物生長，並確保能在檢查期間能檢測混濁度。
5）除非有意模擬厭氧，否則需要用空氣代替常規無菌生產工藝所用的惰性氣體。在這些情況下，應考慮將偶爾的厭氧模擬納入整體驗證策略的一部分（參見第9.33點，第3分點）。
6）所選的營養培養基應能支持相關藥典所描述的指定對照微生物以及具適當代表性的本地環境分離菌的生長。
7）檢測微生物污染的方法應經過科學論證，以確保可靠地檢出污染。
8）工藝模擬應持續足夠的時間以挑戰工藝、執行介入的操作人員、換班以及為無菌產品的生產提供適當條件的工藝環境的能力。
9）如果生產商採用不同的班次或延長班次時，APS的設計應該能獲取與班次相關並且經評估會對產品無菌性造成風險的具體因素，例如操作人員在潔淨室中的最長停留時間。
10）模擬正常無菌生產中斷的工藝空閒情況（例如換班、分料容器補料、引入額外設備）。
11）確保環境監測是按照常規生產的要求進行，並貫穿整個工藝模擬期間。
12）如果採用階段式生產，例如使用屏障技術或生產無菌原料藥，工藝模擬的設計和執行應考慮模擬與階段開始和結束相關的風險，並證明在階段持續期間不造成任何風險。
13）生產或階段結束時的APS之性能可作為額外保證或用於調查目的；但是，其使用應在CCS中進行論證，且並不應取代常規APS。如使用時，應證明任何殘留產品不會對任何潛在微生物污染的回收產生負面影響。
9.37. 對於無菌原料藥，批量的大小應足以代表常規操作及模擬最差狀況下的介入操作，並覆蓋可能與無菌產品接觸的所有表面。此外，所有模擬物料（替代品或生長培養基）應進行微生物評估。模擬物料應足以滿足被模擬工藝的評估，並且不應影響微生物的回收。
9.38. APS應作為初始驗證的一部分進行，至少有三次連續成功的模擬測試，並且涵蓋可能進行無菌工藝的所有工作班次，以及經評估會對產品的無菌保證有影響的操作實務、設施、服務或設備的任何重大變更（例如HVAC系統或設備的調整、工藝變更、班次數量和人員數量變化或主要設施關閉）。通常，對於每一種無菌工藝、每個灌裝線和每個班次，APS（定期再驗證）應每年重複兩次（大約每六個月一次）。每位操作人員應每年參與至少一次成功的APS。應考慮在停產前的最後一個生產批次之後、長時間閒置之前、以及生產線退役或搬遷之前進行APS。
9.39. 在手動操作（例如無菌配製或灌裝）的情況下，每種類型的容器、容器密封件和設備組應進行初始驗證，每位操作人員至少參與3次連續成功的APS，並且每位操作人員大約每6個月應進行一次APS再驗證。APS批量應模擬常規無菌生產工藝中使用的批量。
9.40. APS的操作（灌裝）單元的數量應足以有效模擬代表無菌生產工藝的所有活動。應在CCS中清楚地闡釋待灌裝單元數量的合理性。通常，至少灌裝5,000至10,000個單元。對於小批量（例如5,000單元以下），APS的容器數量應至少等於生產批次的數量。
9.41. 已灌裝的APS單元在培養前應進行振搖、旋轉或倒置，以保證培養基與容器中的所有內表面接觸。APS中的所有完整單元均應進行培養和評估，包括具外觀缺陷的單元或經非破壞性中控檢查的單元。在工藝模擬過程中被剔除且未進行培養的單元數量應與日常灌裝中被剔除的單元數量相當，且僅在生產SOP明確規定相同條件下（即介入類型、生產線位置、剔除單元的特定數量）才可以剔除單元。在任何情況下，培養基模擬灌裝介入期間剔除的單元數量均不應多於生產運行期間剔除的單元數量，例如在日常生產中的組裝過程後或特定類型的介入後必須剔除的單元。為了充分瞭解工藝並評估無菌組裝或強制性生產線清場期間的污染風險，這些單元通常會單獨培養，並且不一定包括在APS的驗收標準中。
9.42. 當工藝中包括與產品接觸表面接觸但隨後被丟棄的物料時（例如產品沖洗液），應使用營養培養基模擬被丟棄物料並作為APS的一部分進行培養，除非可以清楚地證明該廢棄處理不會影響產品的無菌性。
9.43. 已灌裝的APS單元應在透明的容器中培養，以確保可目測微生物生長。倘產品容器不透明（例如褐色玻璃或不透明塑料），可採用相同構造的透明容器替代，以方便檢測污染。當不能用相同構造的透明容器替代時，應開發並驗證合適的微生物生長檢測方法。從被污染單元中分離的微生物應在可行的情況下鑒定至種，以幫助確定污染物的可能來源。
9.44. 培養已灌裝APS單元應避免延遲，以盡可能達到潛在污染的最佳回收率。培養條件和培養時長的選擇應經過科學論證，並進行驗證以提供適當水平的微生物污染檢測靈敏度。
9.45. 培養完成後：
1）已灌裝的APS單元應由接受過適當的微生物污染檢測培訓且經資質確認的人員進行檢查。檢查應在有利於識別任何微生物污染的條件下進行。
2）已灌裝單元的樣品應接種適當範圍的對照微生物及具有適當代表性的本地環境分離菌以進行陽性對照。
9.46. 目標應為零生長。任何被污染的單元應判定APS失敗，並應採取以下措施：
1）進行調查，確定最可能的根本原因。
2）確定並實施適當的糾正措施。
3）應進行足夠數量（通常至少3次）成功的、連續重複的APS，以證明工藝已恢復到受控狀態。
4）及時回顧自上次成功APS以來所有與無菌生產有關的適用紀錄。
（1）回顧的結果應包括對自上次成功APS以來生產的批次中潛在無菌偏離的風險評估；
（2）所有尚未放行至市場的其它批次都應納入調查範圍內。任何有關其放行狀態的決定均應考慮調查結果。
5）工藝模擬失敗之後，該生產線生產的所有產品均應被隔離待驗，直到工藝模擬失敗得到成功解決。
6）如果根本原因調查表明失敗與操作人員活動有關，則應採取措施以限制失敗操作人員的活動，直到其完成再培訓和再次資質確認。
7）只有完成成功的再驗證後才能恢復生產。
9.47. 所有APS運行應予完整文件化，並包括已處理單元的物料平衡（例如已灌裝、已培養和未培養的單元）。文件中應包含已灌裝和未培養的單元數量的合理說明。在APS過程中進行的所有介入操作都應進行記錄，包括每次介入的開始和結束時間以及涉及的人員。所有微生物監測數據以及其它檢測數據應記錄在APS批記錄中。
9.48. 僅在有書面程序要求商業化批次同樣處理的情況下，才應中止APS。在這種情況下，應記錄調查的情況。
9.49. 在下列情況下，無菌工藝應重複進行初始驗證：
1）特定的無菌工藝長時間沒有運行。
2）工藝、設備、程序或環境的變化可能會影響無菌工藝，或增加新的產品容器或容器-密封組合。
10. 質量控制（QC）
10.1. 應有接受過微生物學、無菌保證和工藝知識的適當培訓並具經驗的充足數量的人員，以支持生產活動的設計、環境監測管理，以及評估微生物相關事件對無菌產品安全性的影響的任何調查。
10.2. 當監測或CCS表明需要對微生物、微粒和內毒素/熱原進行控制時，原輔料、組件和產品的質量標準應包括微生物、微粒和內毒素/熱原限度的要求。
10.3. 無菌灌裝產品和最終滅菌產品的每個批次均應進行生物負載測試，並將結果作為最終批次審核的一部分。最終除菌級過濾器或最終滅菌步驟實施之前，應界定生物負載的限度，該限度與所用方法的效能有關。所取樣品應代表最差狀況（例如在保持時間結束時）。如果為最終滅菌產品設定了過度滅菌的滅菌參數，則應按照適當的時間間隔監測生物負載。
10.4. 對於批准以參數放行的產品，應為灌裝產品制定在滅菌週期之前的滅菌前生物負載監測的支持性計劃，並對每批產品進行生物負載分析。滅菌前灌裝單元的取樣位置應基於最壞狀況，並能代表該批次。生物負載檢測中發現的任何微生物均應進行鑒定，並確定其對滅菌工藝有效性的影響。必要時應監測內毒素/熱原水平。
10.5. 成品的無菌檢驗應僅被視為確保無菌性的一系列關鍵控制措施中的最後一步。成品無菌檢驗不能用於確保不符合設計、程序或驗證參數的產品的無菌性。檢驗方法應使用相關產品進行驗證。
10.6. 無菌檢驗應在無菌條件下進行。用於無菌檢驗的取樣應代表整個批次，尤其應特別包括該批次中被認為污染風險最大的部分樣品，例如：
1）對於無菌灌裝的產品，樣品應包括在該批次灌裝開始和結束時的容器。額外取樣應根據風險進行考慮（例如在關鍵介入之後取樣）；
2）對於在最終容器內進行加熱滅菌的產品，取樣應能代表最差狀況的位置（例如每批負載中潛在的最冷點或加熱最慢的部分）；
3）對於經凍乾的產品，從不同的凍乾負載取樣。
註：如果生產過程中出現了子批次（例如最終滅菌產品），則應從每個子批次中取樣，並對每個子批次進行無菌檢驗（還應考慮對其它成品檢驗項目進行單獨檢驗）。
10.7. 某些產品可能因貨架期太短，以致無法在放行前完成無菌檢驗以獲得無菌檢驗結果。在這些情況下，應考慮採用額外的工藝設計及額外監測或替代檢驗方法以降低已識別的風險，並對此進行評估及記錄。
10.8. 檢測之前在無菌樣品的外表面使用的任何去污物質或處理（例如氣化過氧化氫、紫外線），不應對無菌檢驗方法的靈敏度或檢驗結果的可靠性產生負面影響。
10.9. 用於產品檢驗的培養基在使用前應根據相關藥典進行質量控制測試。用於環境監測和APS的培養基在使用前應使用經過科學論證及指定的對照微生物，並包括具適當代表性的本地環境分離菌，進行生長效能試驗。培養基質量控制測試通常應由終端使用者進行。任何依賴委託檢驗或供應商檢驗的培養基均應經過論證，並且徹底考慮在這種情況下的運輸和發運條件。
10.10. 分級區域的環境監測數據和趨勢分析數據應作為產品批次認證及放行的一部分進行審核。應有書面程序，描述當發現環境監測數據超出趨勢或超出既定限度時應採取的措施。對於貨架期較短的產品，可能無法獲得生產時的環境數據；在這些情況下，其符合性應包括對最新可用數據的審核。這些產品的製造商應考慮使用快速或替代方法。
10.11. 快速和自動化微生物方法應經驗證。
術語表
1）行動限度：一種既定的相關指標（例如微生物限度或浮游微粒限度），當超過此限度時，應發起適當的調查和基於此調查的糾正措施。
2）氣鎖：設有互鎖門的封閉空間，其構建目的是維持相鄰房間（通常具有不同的空氣潔淨標準）之間的氣壓控制。氣鎖的目的是防止從較低級別控制區域引入微粒和微生物污染。
3）警戒限度：一種既定的相關指標（例如微生物或浮游微粒水平），給出正常操作條件和已驗證狀態的潛在漂移的早期警示，不一定成為糾正措施的依據，但應進行適當審查和跟進以解決潛在問題。警戒限度是根據常規和確認的趨勢分析數據建立，並定期回顧。警戒限度可以基於許多參數，包括不良趨勢、超出設定限度的單個偏移和重複事件。
4）無菌：通過使用無菌工作區並以防止暴露的無菌產品被微生物污染來進行活動，從而獲得的控制狀態。
5）無菌製備或加工：在受控環境下對無菌產品、容器或器械的處理，受控環境是指送風、物料和人員受到管控以防止微生物、內毒素/熱原和微粒污染。
6）無菌工藝模擬（APS）：對整個無菌生產工藝的模擬，以確認工藝確保產品無菌性的能力。APS包括與日常生產相關的所有無菌操作（例如必要時的設備組裝、配料、灌裝、凍乾以及密封工藝）。
7）細菌截留試驗：進行該試驗是為了驗證過濾器可以移除氣體或液體中的細菌。該試驗通常採用標準微生物進行，例如最低濃度107 CFU/cm2的缺陷短波單胞菌（Brevundimonas diminuta）。
8）屏障：一種通過將無菌工藝區（通常A級）與周圍環境隔開，為無菌工藝區提供防護的物理隔斷。此類系統的部分或整體經常使用稱為RABS（限制性進入屏障系統）或隔離裝置的屏障技術。
9）生物負載：與特定物相關的微生物總數，如人員、生產環境（空氣和表面）、設備、產品包裝、原料（包括水）、中間體或製成品。
10）生物去污染：通過使用殺孢子化學試劑消除活性生物負載的工藝。
11）生物指示劑：被接種到適當培養基上（如溶液、容器或密封件）的定量微生物，並放置在滅菌器、負載或房間內的某個位置，以確定物理性或化學性工藝的滅菌或消毒週期效能。挑戰用微生物的選擇是根據其對特定工藝條件的耐受能力，並應進行驗證。購進批次的D值、微生物計數和純度決定了生物指示劑的質量。
12）吹灌封（BFS）：一種由熱塑性顆粒形成容器、灌裝產品、然後密封的連續、整合、自動化操作技術。兩種最常見的BFS機器類型是往復式（帶有型坯切割）和旋轉式（密封型坯）。
13）階段性生產：在特定的時間內，嚴格按照設定且經驗證的控制措施生產多批次同一產品的生產方式。
14）分級區域：包含多個潔淨室的區域（見潔淨室定義）。
15）潔淨區：一種有明確的粒子和微生物潔淨度標準的區域，通常包含多個相連的潔淨室。
16）清潔：去除污染（如產品殘留或消毒劑殘留）的程序。
17）潔淨室：一種經設計、維護和控制以防止藥物受到微粒和微生物污染的房間。這樣的房間是被指定且可持續性地符合適當的空氣潔淨水平。
18）潔淨室分級：一種根據潔淨室或潔淨空氣設備的標準通過測定總粒子濃度來評估空氣潔淨度水平的方法。
19）潔淨室確認：一種評估潔淨室或潔淨空氣設備與其預期用途的符合程度的方法。
20）密閉系統：產品不會暴露於周圍環境的系統。例如可以經由管道或管子相互連接的待包裝產品容器（如桶或袋）作為一個系統來實現。倘用於無菌產品，則在連接完成後對整個系統進行滅菌。例如原料藥生產中可見到的大規模可重複使用的系統，又或生物製品生產中可見到的一次性軟袋和歧管系統。密閉系統在操作結束前不會被開啓。本附錄中使用的術語“密閉系統”並非指RABS或隔離裝置等系統。
21）菌落形成單位（CFU）：一種微生物學術語，描述起源自一個或多個微生物形成的單個肉眼可見的菌落。對於液體樣品，菌落形成單位通常表示為CFU/ml，對於空氣樣品則表示為CFU/m3，對於在固體培養基（例如沉降培養皿或接觸培養皿）上的樣品則表示為CFU/樣品。
22）污染：在生產、取樣、包裝或再包裝、儲存或運輸過程中，意外地將具微生物性質的雜質（微生物的數量和類型、熱原）或外源微粒物引入原料、中間體、原料藥或藥物中，並可能對產品質量產生不利影響。
23）污染控制策略（CCS）：源於對現有產品和工藝的理解得出的針對微生物、內毒素/熱原和微粒的一系列有計劃的控制措施，以確保工藝性能和產品質量。其控制可包含與原料藥、輔料以及製劑物料和組件相關的參數和屬性，廠房設施設備的操作條件，過程控制，製成品質量標準，以及相關監測及控制的方法和頻次。
24）糾正性介入：在無菌工藝過程中用以糾正或調整的介入。其在常規無菌工藝中不以固定的頻率發生。例如清除組件堵塞、阻止洩漏、調整傳感器和更換設備組件。
25）關鍵介入：對關鍵區的介入（糾正性或固有性）。
26）關鍵表面：可能直接接觸或直接影響無菌產品或其容器或密封件的表面。關鍵表面在生產操作開始前應使成為無菌，並在整個工藝中保持其無菌性。
27）關鍵區：位於無菌工藝區內、產品和關鍵表面暴露於環境中的位置。
28）盲管：長度大於管道內徑3倍的非循環管線（流體在此處可能保持靜止）。
29）退役：將工藝、設備或潔淨室停用並且將不再使用。
30）去污染：消除或減少區域、物體或人體的任何污染物（化學物質、廢物、殘留物或微生物）的整個過程。所用去污染方法（例如清潔、消毒、滅菌）應經選擇和驗證，以達到適合用於被去污染物品預期用途的潔淨水平。另請參見生物去污染。
31）除熱原：旨在將致熱物質（例如內毒素）去除或滅活至規定最小量的程序。
32）消毒：透過產品對微生物的結構或代謝功能進行的不可逆轉的處理，以將其數量減少至適合特定目的水平的程序。
33）D值：將活性微生物數量減少至原始數量的10%的滅菌參數值（持續時間或吸收劑量）。
34）內毒素：革蘭氏陰性細菌細胞壁中存在的致熱產物（脂多醣）。內毒素能導致接受注射的患者發熱至死亡的反應。
35）平衡時間：從參考測量點達到滅菌溫度到負載內所有點達到滅菌溫度之間所經過的時間。
36）可萃取物：在極端條件下暴露於適當溶劑中，從工藝設備表面遷移至被加工的產品或物料中的化學成分。
37）過濾器完整性測試：一種用以確認過濾器（產品、氣體或HVAC過濾器）保持其截留特性並且在處理、安裝或加工過程中沒有被損壞的測試。
38）初始氣流：指在接觸暴露的產品和產品接觸表面之前沒有被介入從而在到達關鍵區之前不太可能被污染的經過過濾的空氣。
39）成型-灌裝-密封（FFS）：一種自動灌裝工藝，通常用於最終滅菌的產品，將連續的成卷的包裝膜製成內包裝容器，並同時對成型的容器進行產品灌裝，然後對灌裝好的容器進行密封的一個連續工藝過程。FFS工藝可以利用單網系統（單個成卷的薄膜自身纏繞形成腔體）或雙網系統（兩個成卷的薄膜一起形成腔體），該類工藝通常借助真空模具或加壓氣體。成型的腔體被灌裝、密封並切割成段。薄膜通常由聚合材料、聚合塗層箔或其它合適的材料組成。
40）更衣確認：確立個人穿戴完整工作服的能力的計劃，需要在初始時及後續定期執行。
41）A級送風：通過經確認能夠產生A級總微粒質量空氣的過濾器供應的空氣，但不需要求進行總微粒連續監測或符合A級活性粒子監測限度。專門用於保護尚未軋蓋的已完全加塞的西林瓶。
42）高效率空氣微粒子（HEPA）過濾器：符合相關國際標準的高效率空氣微粒子過濾器。
43）固有性介入：無菌工藝不可分割的一部分，是組裝、常規操作和或監測（例如無菌組裝、容器補充或環境採樣）中所須的介入。固有性介入是執行無菌工藝的程序或工作指令要求的介入。
44）內建無菌連接裝置：一種降低連接過程中污染風險的裝置；其可以是機械式的或熔融式的密封方法。
45）等速採樣頭：一種在設計上儘可能不會擾動空氣的採樣頭，以使進入管口的微粒與在沒有管口存在時通過該區域的微粒相同（即採樣條件為進入樣品探針入口處的平均空氣流速與該位置氣流的平均流速幾乎相同（±20%））。
46）隔離裝置：一種能夠被重複地內部生物去污染的封閉空間，連帶一個符合A級條件的內部工作區，以提供內部與外部環境（例如周圍潔淨室空氣和人員）的嚴格無間斷隔離。隔離裝置主要有兩種類型：
（1）密閉隔離裝置系統通過與輔助設備的無菌連接而不是對周圍環境開放以完成物料轉移，從而阻斷外部污染物進入隔離裝置內部。密閉系統在整個操作中保持密封；
（2）開放隔離裝置系統的設計允許操作過程中物料通過一個或多個開口連續或半連續進出。開口的設計（如使用連續超壓）可以阻斷外部污染進入隔離裝置。
47）可浸出物：在正常使用或儲存條件下從工藝設備或容器的產品接觸表面遷移到產品中的化學物。
48）本地環境分離菌：經常性從分級區或區域的環境監測（特別是A級和B級區）、人員監測或陽性無菌檢驗結果中回收到的、具有適當代表性的現場微生物。
49）凍乾：一種通過昇華方式去除水性溶液和非水性溶液系統中溶劑的物理-化學乾燥工藝，主要是為了達到產品或物料的穩定性。凍乾是術語冷凍乾燥（freeze-drying）的同義詞。
50）手動無菌工藝：由操作人員對於裝有無菌產品之敞口容器，以人工配製、灌裝、放置或密封的無菌工藝。
51）操作人員：任何參與工藝操作的人員，包括生產線組裝、灌裝、維護或與生產活動有關的其他人員。
52）過度滅菌：一種足以將最小D值為1分鐘的微生物至少降低12 log10的工藝。
53）型坯：由BFS機器擠出的聚合物“管”，再由該“管”形成容器。
54）傳遞窗：與氣鎖同義（參見氣鎖定義），但通常尺寸較小。
55）患者：人或動物，包括臨床試驗的參與者。
56）無菌工藝後的最終熱處理：無菌工藝後採用的最終濕熱工藝，已被證明可提供≤10-6的無菌保證水平（SAL），但不滿足蒸汽滅菌的要求（例如F0≥8分鐘）。這也可能有利於破壞可能無法經由過濾去除的病毒。
57）熱原：一種引起接受注射的患者發熱反應的物質。
58）快速轉移系統或接口（RTP）：一種用於將物品轉移到RABS或隔離裝置中的系統，以最大程度降低對關鍵區的風險。一個例子是具有α/β接口的快速轉移容器。
59）原料：擬用於無菌產品生產的任何成分，包括可能不會在藥物製成品中出現的成分。
60）限制性進入屏障系統（RABS）：提供一個封閉但未完全密封、符合規定空氣質量條件的環境（對於無菌工藝為A級）並使用硬質壁板和集成手套將內部與周圍潔淨室環境隔開的系統。RABS的內表面用殺孢子劑進行消毒和去污。操作人員使用手套、半身工作服、RTP和其它集成轉移接口操縱或傳輸物料至RABS內部。依其設計，RABS的門幾乎不會被打開，並且僅在嚴格的預定義的條件下打開。
61）一次性系統（SUS）：與產品接觸的組件僅被使用一次的系統，以代替可重複使用的設備，例如不銹鋼輸送管線或待包裝產品容器。本文件所指用於無菌產品生產的SUS，通常由一次性組組件組成，例如袋子、過濾器、管子、接頭、儲瓶和傳感器。
62）殺孢子劑：以足夠濃度在特定接觸時間內使用時，可以破壞細菌和真菌孢子的試劑。預期會殺死所有營養型微生物。
63）無菌產品：在本文件中，無菌產品是指一種或多種經暴露於無菌條件下並最終製成無菌原料藥或無菌成品製劑的滅菌元件。這些元件包括最終產品的容器、密封件和組件，又或者是指通過最終滅菌工藝滅菌的產品。
64）除菌級過濾器：一種經過適當驗證、可以去除液體或氣體中的特定挑戰微生物以得到無菌濾液的過濾器。通常這種過濾器的孔徑等於或小於0.22µm。
65）最終滅菌：對最終容器內的產品使用致死的滅菌劑或滅菌條件，以達到預定的10-6或更佳的無菌保證水平（SAL）（即是已滅菌單元表面或內部存在單個活微生物的理論概率等於或小於1×10-6或百萬分之一）。
66）湍流：非單向流動的空氣。潔淨室中的湍流應通過混流稀釋來沖洗潔淨室，並確保維持可接受的空氣質量。
67）單向流：以單一方向、穩定和均勻方式、以及足夠速度移動的氣流，可重複地將粒子從關鍵操作區或檢測區帶走。
68）單向流裝置：提供經過濾的單向流的機櫃（之前稱為層流單櫃或LAF）。
69）最差狀況：包含加工限度和情況的一系列條件，並涵蓋標準操作規程內有最大可能導致工藝或產品失敗的條件（當與理想條件相比）。這些條件導致產品或工藝失敗的可能性最大，但不一定發生。
70）水系統：用於製備、儲存和分配水的系統，其水質通常符合特定的藥典級別（例如純化水和注射用水）。
71）Z值：導致生物指示劑D值發生10倍變化的溫度差。
醫 療 專 業 委 員 會
名 單
2023/2024年度實習的最後考核成績名單
物理治療師
根據經二零二三年十月二十五日第四十三期及二零二三年十一月二十九日第四十八期《澳門特別行政區公報》第二組刊登通告公佈2023/2024年度獲安排在機構或場所進行實習的實習員名單，以及分別經二零二四年十一月十二日及二零二四年十一月十三日於醫療專業委員會網頁公佈的醫療人員實習最後評核通告及最後評核准考實習員名單，並按照第32/2021號行政法規《醫療人員實習總規章》第二十三條規定，醫療專業委員會於二零二四年十二月十三日第十次平常會議上對2023/2024年度實習的最後考核成績進行確認，現公佈經確認的名單如下：
1. 最後考核成績合格的實習員：
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序號 |
姓名 |
臨時登記編號 |
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1 |
黃曉晴 |
P-PT23025 |
根據經十月十一日第57/99/M號法令核准的《行政程序法典》第一百四十五條及第一百四十九條之規定，實習員可自本名單公佈於《澳門特別行政區公報》翌日起計十五日內向醫療專業委員會提起聲明異議，該聲明異議不具中止效力；亦可根據經十二月十三日第110/99/M號法令核准的《行政訴訟法典》第二十五條結合第32/2021號行政法規《醫療人員實習總規章》第二十三條第三款之規定，自本名單公佈於《澳門特別行政區公報》翌日起計三十日內向行政法院提起司法上訴，該司法上訴不具中止效力。
二零二四年十二月十三日於醫療專業委員會
主席 李展潤
